维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医学输血及血液学分册２００５年第２８卷第３期 ·２Ｏ１· 综述· ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９融合基因与白血病 谢志尧综述 陈竺 审校 【摘要】血液系统恶性肿瘤常伴有非随机的特征性染色体易位发生，如慢性髓系白血病中的ｔ（９；２２） （ｑ３４；ｑＩＩ）等。近年来，一些实验室在白血病患者中相继发现并克隆了因ｔ（７；ｌ１）（ｐ１５；ｐｌＳ）导致的ＮＵＰ９８一 ＨＯＸＡ９融合基因。功能研究显示，ＮＵＰ９８ ＨＯＸＡ９具有异常的转录活性，能使细胞恶性转化，干扰细胞的 正常分化过程。小鼠模型的结果，部分解释了ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９在急性髓系白血病及慢性髓系白血病急变 过程中的作用，其分子机制的阐明有待深入研究。 【关键词】ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９融合基因； 白血病；ｔ（７；１１）（ｐ１５；Ｐ１５） 白血病是一种造血组织的恶性疾病，特点是某一 类型的白血病细胞在骨髓或其他造血组织中的肿瘤性 增生。目前，尽管没有一个完整的理论用以解释白血病 的发病机理，染色体易位导致的细胞转化仍被看作是 疾病发生中的一个非常重要的途径。染色体易位的后 果或引起相应座位上的基因表达异常或形成致病的融 合基因，这些改变常会影响正常细胞的增殖、分化及凋 而下降。ＮＩＨ３Ｔ３转染实验中，野生型ＮＵＰ９８基因不 具有转化能力，但当ＮＵＰ９８基因与同源盒伴侣基因 融合后，异常产物具有恶性转化能力 ］。ｗｕ等 发现 ＮＵＰ９８基因剔除小鼠胚胎发育全部阻滞在原肠胚期， 说明ＮＵＰ９８基因对小鼠原肠胚形成是必需的。以上 实验表明ＮＵＰ９８基因参与了包括物质转运、转录调 控、个体发育在内的一系列基本生命过程，ＮＵＰ９８基 因的异常可以使细胞转化导致肿瘤的发生。 ＨＯＸＡ９基因属于高度保守的同源盒基因家族的 亡等基本生命活动过程，从而为肿瘤发生、发展提供了 必要的条件。近来，白血病患者中累及ＮＵＰ９８基因的 染色体报道增多，其中，对ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９融合基因 的研究引起了学者们的关注。本文就其在白血病中的 研究进展作一综述。 １ 人类ＮＵＰ９８、ＨｏｘＡ９基因的结构与功能 ＮＵＰ９８基因位于１ｌｐ１５．５，长约４．０ｋｂ，有２０个 员。同源盒基因是一组含有１８０个核苷酸序列即同 源盒的超基因家族，广泛存在于线虫、果蝇、老鼠和人 类等物种中，编码有转录活性的同源盒蛋白，在胚胎体 节发育和形态发生中起关键作用。人类同源盒基因分 为两类：Ｉ类同源盒基因成簇排列于染色体上并按前 后轴（Ａ—Ｐ）方式表达，至少包括３９个基因，分为Ａ、 外显子，编码分子量为９８ｋＤａ的核孔素蛋白。该蛋白 Ｂ、Ｃ、Ｄ ４簇，每簇包括９～１３个基因；非Ｉ类同源盒基 因，散布于细胞基因组，如ＰＡＸ、ＥＭＸ、ＭＳＸ、ＰＭＸ１ 由４个结构域组成，其中第２～５外显子构成第一个 ＦＧ重复序列（即苯丙氨酸和甘氨酸重复序列），第６ 等。其中，ＨＯＸＡ９基因属于Ｉ类同源盒基因，由Ｉ Ａ、 Ｉ Ｂ和Ⅱ三个外显子组成，编码因剪接不同而形成的 两个同源盒蛋白。ＨＯＸＡ９同源盒蛋白具有典型螺旋一 转角一螺旋结构，识别特异ＴＴＡ（Ｃ／Ｔ）ＧＡＣ序列，但 结合力较弱；而与ＴＡＬＥ（ｔｈｒｅｅ—ａｍｉｎｏ—ａｃｉｄ ｌｏｏｐ ｅｘｔｅｎｔｉｏｎ）类转录因子如Ｐｂｘ和Ｍｅｉｓ／ｐｒｅｐ异二聚体 化会增加ＤＮＡ结合的特异性。Ｓｈｅｎ等 在Ｕ一９３７和 ＫＧ１细胞的核抽提物中发现了包括ＨＯＸＡ９、Ｐｂｘ２和 Ｍｅｉｓｌ在内的蛋白复合体，免疫组化实验显示三者在 外显子为ＧＬＥＢＳ序列，第７～１３外显子构成第二个 ＦＧ重复序列，第１７～１８外显子为ＲＮＡ结合序列。 ＦＧ段是转运受体的结合部位，ＧＬＥＢＳ序列为ＲＡＥ１ 的结合位点，ＲＮＡ结合序列则参与ｍＲＮＡ的转运。核 膜内侧部分的ＮＵＰ９８蛋白是构成核孔复合物核篮的 成份之一，主要参与调节核内外蛋白质和ＲＮＡ等物 质的转运Ｅ１￣４］。Ｇｒｉｆｆｉｓ等 ］对ＨｅＬａ、ＣＯＳ７细胞的研究 发现ＮＵＰ９８蛋白位于细胞核的膜内侧及细胞核内， 细胞核内膜部分呈点状不连续分布，核内蛋白弥散于 核浆并在局部区域形成有别于ＰＭＬ核体的蛋白复合 体。荧光光漂白恢复实验（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｐｈｏｔｏ ｂｌｅａｃｈｉｎｇ）发现ＮＵＰ９８蛋白往返于胞核、 细胞核内有共定位信号；然而在构建的ｐＧＬ３报告系 统中Ｈ０ＸＡ９、Ｐｂｘ２、Ｍｅｉｓｌ对报告基因的表达并没有 明显的同促协同作用。这可能与宿主细胞及报告基因 结合序列的选择有关。研究表明，ＨＯＸＡ９基因在正常 ＣＤ３４＋干细胞中有表达，但随细胞不断分化表达水平 核膜与胞浆，其迁移速率受转录酶抑制剂ＡｃｔＤ影响 作者单位：２０００２５上海第二医科大学附属瑞金医院上海血液学研 究所 逐渐下降。ＨＯｘＡ９基因敲除小鼠出现髓系、淋系及红 系的三系造血障碍；骨髓细胞中Ｈ（）ＸＡ９的过表达则 会导致细胞的过度增生＿９ 。这些实验说明，造血过 程中ＨＯＸ基因的表达受到严格的，其异常表达 通信作者：陈竺ｚｃｈｅｎ＠ｓｔｎ．ｓｈ．ｃｎ 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医学输血及血液学分册２００５年第２８卷第３期 对造血细胞的增殖、分化及凋亡都有影响。 ２ ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９融合基因与白血病类型 得，目前认为主要是基因组ＤＮＡ突变所造成的。正常 细胞向肿瘤细胞转化要经历多次突变，并面临细胞内 的修复、凋亡机制，细胞周期以及周围微环境等诸 近年来，在白血病患者中相继发现核孔素ＮＵＰ９８ 基因与同源盒ＨＯＸ基因的异常融合。受累的ＨＯＸ基 因包括ＨＯＸＡ９ｃ”’１ ３］、ＨＯＸＡ１１ Ｅｌ ４］、ＨＯＸＡ１３＿１ 、 多屏障对突变细胞所构成的选择。选择存活的细胞迅 速扩增，增加了再次打击的机会；若其中的某个细胞再 次突变，它的恶性程度较之以前更甚，若干次突变的累 积最终导致肿瘤形成。从选择这个角度看，包括白血病 在内的肿瘤，都是适应性突变的结果ｌ２ 。 染色体易位可以看作是一种大尺度的基因突变形 式。这些肿瘤相关染色体重排的结果是：激活原癌基因 或形成融合基因。在基因融合过程中，由于断裂点大多 处于目的基因的内含子区，融合基因的编码读框仍保 留，形成的转录本编码嵌合蛋白质。这些异常的蛋白质 通过转录激活或抑制以显性负的方式介导肿瘤发生。 对ＡＭＬ１一ＥＴＯ、ＰＭＬ—ＲＡＲａ和ＣＢＦＢ—ＭＹＨ１１的研 ＨＯＸＣ１１ ｃ 、ＨＯＸＣ１３［吲、ＨＯＸＤ１３［”】。首先被证实与 ＮＵＰ９８融合的伙伴基因是Ｈ０ＸＡ９基因。Ｂｏｒｒｏｗ 等口 在Ｍ 、Ｍ 型患者中也发现了同样的染色体易 位，Ｎａｋａｍｕｒａ等ｎ胡在３例ｔ（７；１１）患者中发现因易位 导致的ＮＵＰ ９８和ＨＯＸＡ ９异常融合。Ｎｉｓｈｉｙａｍａ 等［１８３在对日本治疗相关的急性髓系白血病／骨髓增生 异常综合征（ｔ—ＡＭＬ／ＭＤＳ）小孩发病情况的调查中发 现，８１例患者中５例发生１１号染色体易位，其中１例 为ｔ（７；１１）（ｐｌ５；Ｐ１５）。通过细胞遗传学、分子生物学 方法，Ａｈｕｊａ等 们在２例Ｐｈ＋进展期患者自血病细胞 中发现ＮＵＰ９８基因的重排，对其中的１例ｔ（７；１１） （ｐｌ５；ｐｌ５）患者的分析发现ＮＵＰ９８与ＨＯＸＡ９整框 究提示，白血病中很多参与正常造血的细胞因子或受 体发生了突变。这些基因的异常融合会干扰正常的造 血过程，导致细胞分化受阻，原始细胞累积。因 融合，断裂点和先前在ＭＤＳ、ＡＭＬ患者中的报道类 ＨＯＸＡ９基因作为因子参与了早期的造血活动， ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９的致病机理似乎也可以纳入这一模 式 引。 似。由此可见，ｔ（７；１１）（ｐｌ５；ｐｌ５）易位与急慢性白血 病可能都有一定的关系，包括原发性ＡＭＬ（主要为 ＦＡＢ分型的Ｍ 和Ｍ 型）、ｔ—ＡＭＬ／ＭＤＳ、Ｐｈ一／＋ ＣＭＬ以及ＣＭＬ急变等。ＮＵＰ９８融合基因中，ＮＵＰ９８ 部分的断裂点发生在第１１或１２内含子，ＨＯＸＡ９的 断裂点在外显子１Ａ和１Ｂ之间。这样，ＮＵＰ９８～ 目前，ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９的研究主要集中在转录调 控、细胞转化、造血分化以及小鼠模型建立等方面。 Ｋａｓｐｅｒ等 发现ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９能转化ＮＩＨ３Ｔ３ 细胞，核孔素ＮＵＰ９８ Ｎ末端ＦＧ重复序列与核共激活 ＨＯＸＡ９融合基因保留了ＮＵＰ９８基因Ｎ端的ＦＧ重 复序列与ＨＯＸＡ９基因Ｃ端同源盒结构域部分。ＦＧ 段能与ＣＢＰ／ｐ３００结合，起转录激活作用；而ＮＵＰ９８一 ＨＯＸＡ９的转化能力有赖于同源盒与ＤＮＡ的结 物ＣＢＰ／Ｐ３００结合起转录激活作用。Ｃａｉｒｏ等 的研 究表明，ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９融合基因能使造血祖细胞永 生化，并阻断ＧＭ—ＣＳＦ、ＩＬ一３、Ｇ—ＣＳＦ的诱导分化作 用，促进ＳＣＦ的增殖效应。Ｋｒｏｏｎ等 将ＮＵＰ９８一 ＨＯＸＡ９融合基因转入小鼠骨髓细胞，骨髓重建后，小 鼠经ＭＰＤ进展为ＡＭＬ，Ｍｅｉｓｌ基因的共表达能缩短 合＿２仉 ¨。目前，７，１１号染色体易位的具体机制仍不清 楚，只是推测ＮＵＰ９８基因断裂点周围的重复序列，如 ＡＬＵ、ＬＩＮＥ一１元件等，与染色体易位有关｜２ ］；拓扑异 ＡＭＬ发病的时间。Ｄａｓｈ等Ｅ２８３通过共转ＢＣＲ—ＡＢＬ和 ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９融合基因在小鼠模型中实现了ＣＭＬ 的急变过程。陆顺元等 们报道部分ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９ 转基因阳性小鼠经ＥＮＵ诱变后发生了类似髓系白血 病的表现，而野生型小鼠在相同剂量的ＥＮＵ作用下 构酶Ｉ抑制剂等细胞毒性药物的使用可能与ｔ—ＡＭＬ／ ＭＤＳ存在一定联系。现有资料中，ｔ（７；１１）（ｐｌ５；ｐｌ５） 易位多见于东方人种，除少数为欧美患者外，绝大多数 来自中国与日本。东西方人种问的发病差异，可能是由 内含子序列基因组水平上的不同所造成的。 ３ ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９融合基因可能的致病机制 仅出现轻度造血障碍。以上的实验说明，ＮｕＰ９８一 ＨＯＸＡ９具有异常的转录活性，使细胞恶性转化，干扰 细胞的正常分化过程。小鼠模型的结果，部分解释了 ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９在ＡＭＬ及ＣＭＬ急变过程中的作 用；同时，长的发病问期、共转协同因子加速病情进展 也提示，ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９并非单一的致病因素，可能 肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的 细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。随 着研究的不断深入，人们认识到肿瘤发生过程中有着 复杂的分子机制介入，表现在肿瘤细胞对外在生长信 号的非依赖性、对生长抑制信号的不敏感性、凋亡逃 避、无限增殖潜能、促血管生成、组织入侵与转移 还有其他因素的参与，这也符合“适应性突变”多次打 击受累及选择的要求，具体的发病机制有待深入研究。 ４展望 等 。这些有别于正常组织细胞的癌细胞特性的获 近１０年来对白血病发病机制研究取得了令人瞩 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医学输血及血液学分册２００５年第 鲞箜 塑 目的成就，ＢＣＲ—ＡＢＬ、ＰＭＬ ＲＡＲａ等肿瘤相关融合基 因相继发现并克隆，其致病机理逐渐得到阐明。然而， 在白血病研究中仍有许多问题尚未解决，就ＮＵＰ９８一 ＨＯＸＡ９融合基因研究而言，ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９使细胞 转化的分子机制是什么，涉及的信号通路有哪些，核质 转运有无影响，能否找到新的分子靶标用以药物开发 等等。对这些问题的解答将有助于阐明白血病发病机 理，改进治疗手段，进一步改善疾病预后。 ５参考文献 １ Ｒａｄｕ Ａ．Ｍｏｏｒｅ ＭＳ，Ｂｌｏｂｅｉ Ｇ．Ｔｈｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｐｅａｔ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎ Ｎｕｐ９８ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａ ｄｏｃｋｉｎｇ ｓｉｔｅ ｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｐｏｒｅ ｃｏｍｐｌｅｘ．ＣｅＩｌ，１９９５，８１（２）：２１５—５２２． ２ Ｐｏｗｅｒｓ ＭＡ，Ｆｏｒｂｅｓ ＤＪ，Ｄａｈｌｂｅｒｇ ＪＥ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ ＧＬＦＧ ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎ，Ｎｕｐ９８，ｉｓ ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ＲＮＡ ｅｘｐｏｒｔ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１９９７，１３６（２）：２４１－２５０． ３ Ｆｏｎｔｏｕｒａ ＢＭ，Ｂｌｏｂｅｌ Ｇ，Ｙａｓｅｅｎ ＮＲ．Ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎ Ｎｕｐ９８ ｉｓ ａ ｓｉｔｅ ｆｏｒ ＧＤＰ／ＧＴＰ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｏｎ ｒａｎ ａｎｄ ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｋａｒｙｏｐｈｅｒｉｎ ｂｅｔａ ２－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｉｍｐｏｒｔ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０００， ２７５（４０）：３１２８９—３１２９６． ４ Ｂｌｅｖｉｎｓ ＭＢ．Ｓｍｉｔｈ ＡＭ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＥＭ，ｅｔ ａｉ．Ｃｏｍｐｌｅｘ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｍｏｎｇ ｔｈｅ ＲＮＡ ｅｘｐｏｒｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｎｕｐ９８，Ｒａｅ１／Ｇｌｅ２，ａｎｄ ＴＡＰ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００３，２７８（２３）：２０９７９－２０９８８． ５ Ｇｒｉｆｆｉｓ ＥＲ，Ａｌｔａｎ Ｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ—Ｓｃｈｗａｒｔｚ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｎｕｐ９８ ｉｓ ａ ｍｏｂｉｌｅ ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎ ｗｉｔｈ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｙｎａｍｉｃｓ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ，２００２，１３（４）：１２８２—１２９７． ６ Ｋａｓｐｅｒ ＬＨ。Ｂｒｉｎｄｌｅ ＰＫ，Ｓｃｈｎａｂｅｌ ＣＡ，ｅｔ ａ１．ＣＲＥＢ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＦＧ ｒｅｐｅａｔｓ ｔｈａｔ ａｃｔｉｖａｔｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｅ ＮＵＰ９８一Ｈ（）ＸＡ９ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃｉｔｙ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ１，１９９９，１９（１）：７６４—７７６． ７ Ｗｕ Ｘ．Ｋａｓｐｅｒ ＬＨ，Ｍａｎｔｃｈｅｖａ ＲＴ，ｅｔ ａＩ．Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＦＧ ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎ ＮＵＰ９８ ｃａｕｓｅｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｐｏｒｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， ２００１，９８（６）：３１９１—３１９６． ８ Ｓｈｅｎ ＷＦ，Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ Ｓ，Ｋｗｏｎｇ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｈ（）ＸＡ９ ｆｏｒｍｓ ｔｒｉｐｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｗｉｔｈ ＰＢＸ２ ａｎｄ ＭＥＩＳ１ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｃｅＩｌｓ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ１． １９９９，１９（４）：３０５１—３０６１． ９ Ｓａｕｖａｇｅａｕ Ｇ。Ｌａｎｓｄｏｒｐ ＰＭ，Ｅａｖｅｓ ＣＪ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｏｍｅｏｂｏｘ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ＣＤ３４＋ ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１９９４，９１（２５）：１２２２３—１２２２７． １０ Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＨＪ，Ｈｅｌｇａｓｏｎ ＣＤ，Ｓａｕｖａｇｅａｕ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｃｅ ｂｅａｒｉｎｇ ａ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｏｍｅｏｂｏｘ ｇｅｎｅ ＨＯＸＡ９ ｈａｖｅ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ，ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ，ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ．Ｂｌｏｏｄ，１９９７， ８９（６）：１９２２—１９３Ｏ． １１ Ｔｈｏｒｓｔｅｉｎｓｄｏｔｔｉｒ Ｕ，Ｍａｍｏ Ａ，Ｋｒｏｏｎ Ｅ．ｅｔ ａＩ．（）ｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｙｅＩｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｈｏｘａ９ ｇｅｎｅ ｉｎ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ，２００２，９９（１）：１２１—１２９． Ｂｏｒｒｏｗ Ｊ，ＳｈｅａｒｍａｎＡＭ，ＳｔａｎｔｏｎＶＰ Ｊｒ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅｔ（７；１１）（ｐ１５； Ｐ １ ５）ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｆｕｓｅｓ ｔｈｅ ｇｅｎｅｓ ｆｏｒ ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎ ＮＵＰ９８ ａｎｄ ｃｌａｓｓ Ｉ ｈｏｍｅｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｈ（）ＸＡ９．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ． １９９６，１２（２）：１５９—１６７． Ｎａｋａｍｕｒａ Ｔ，Ｌａｒｇａｅｓｐａｄａ ＤＡ，Ｌｅｅ ＭＰ，ｅｔ ａ１．Ｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎ ｇｅｎｅ ＮＵＰ９８ ｔｏ ＨＯＸＡ９ ｂｙ ｔｈｅ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｔ（７；ｌ１）（ｐｌ５；ｐｌ５）ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，１９９６，１２（２）：１５４—１５８． ２Ｏ３· １４ Ｆｕｉｉｎｏ Ｔ，Ｓｕｚｕｋｉ Ａ，ｈｏ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｎｇｌｅ—ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｏｕｂｌｅ— ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ：ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａｓ ｗｉｔｈ Ｈ０ＸＡ１ １ ｏｒ Ｈ（）ＸＡ１３ ｂｒｅａｋｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｔ（７；１１）（ｐ１５；Ｐ１５）．Ｂｌｏｏｄ，２００２，９９（４）：１４２８—１４３３． １５ Ｔａｋｅｔａｎｉ Ｔ。Ｔａｋｉ Ｔ。Ｓｈｉｂｕｙａ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｖｅｌ ＮＵＰ９８一ＨＯＸＣ１ｌ ｆｕｓｉｏｎ ｇｅｎｅ ｒｅｓｕｌｔｅｄ ｆｒｏｍ ａ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｂｒｅａｋ ｗｉｔｈｉｎ ｅｘｏｎ １ ０ｆ ＨｏＸＣ１１ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｗｉｔｈ ｔ（１１；１２）（ｐｌ５；ｑｌ３）． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００２，６２（１６）：４５７卜４５７４． １６ Ｌａ Ｓｔａｒｚａ Ｒ，Ｔｒｕｂｉａ Ｍ，Ｃｒｅｓｃｅｎｚｉ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ ｈｏｍｅｏｂｏｘ ｇｅｎｅ ＨＯＸＣ１３ ｉｓ ｔｈｅ ｐａｒｔｎｅｒ ｏｆ ＮＵＰ９８ ｉｎ ａｄｕｌｔ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｗｉｔｈ ｔ（１１；１２）（ｐ１５；ｑ１３）．Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ， ２００３，３６（４）：４２０—４２３． １７ Ｒａｚａ—Ｅｇｉｌｍｅｚ ＳＺ，Ｊａｎｉ—Ｓａｉｔ ＳＮ，Ｇｒｏｓｓｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＮＵＰ９８一 ＨＯＸＤ１３ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ—ｒｅｌａｔｅｄ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，１９９８，５８（１９）：４２６９—４２７３． Ｎｉｓｈｉｙａｍａ Ｍ，Ａｒａｉ Ｙ，Ｔｓｕｎｅｍａｔｓｕ Ｙ，ｅｔ ａ１．１ ｌｐｌ５ ｔｒａｎｓｌ０ｃａｔｉｏｎｓ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅ ＮＵＰ９８ ｇｅｎｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｔｈｅｒａｐｙ—ｒｅｌａｔｅｄ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ／ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，２６（３）：２１５－２２０． Ａｈｕｊａ ＨＧ．Ｐｏｐｐｌｅｗｅｌｌ Ｌ，Ｔｃｈｅｕｒｅｋｄｊｉａｎ Ｉ ，ｅｔ ａ１．ＮＵＰ９８ ｇｅｎｅ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｌｏｎａｌ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，２００１，３０（４）：４１０ ４１５． ２０ Ｋａｓｐｅｒ ＬＨ，Ｂｒｉｎｄｌｅ ＰＫ，Ｓｃｈｎａｂｅｌ ＣＡ，ｅｔ ａｉ．ＣＲＥＢ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＦＧ ｒｅｐｅａｔｓ ｔｈａｔ ａｃｔｉｖａｔｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｅ ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃｉｔｙ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１９９９，１９（１）：７６４—７７６． ２１ Ｐｉｎｅａｕｌｔ Ｎ，Ｂｕｓｋｅ Ｃ，Ｆｅｕｒｉｎｇ Ｂｕｓｋｅ Ｍ，ｅｔ ａｉ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｕｓｉｏｎ ｇｅｎｅ ＮＵＰ９８一ＨＯＸＤ１３ ｉｎ ｃｏｎｃｅｒｔ ｗｉｔｈ Ｍｅｉｓ１．Ｂｌｏｏｄ，２００３，１Ｏ１ （１１）：４５２９—４５３８． ２２ Ａｒａｉ Ｙ，Ｋｙｏ Ｔ，Ｍｉｗａ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｏｕｓ ｆｕｓｉｏｎ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅ ＮＵＰ９８ ｇｅｎｅ ａｎｄ ＨＯＸＤ１３ ｇｅｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｃａｓｅ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｔ（２；１１）（ｑ３１｛ｐｌ５） ｔｒａｎｓｌ０ｃａｔｉｏｎ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０００，１４（９）：１６２１—１６２９． ２３ Ｈａｎａｈａｎ Ｄ，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ＲＡ．Ｔｈｅ ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ，２０００， １００（１）：５７—７０． ２４ Ｃａｉｒｎｓ Ｊ．Ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅ ａｎｔｅｃｅｄｅｎｔｓ ｔｏ ｏｕｒ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａｄａｐｔｉｖｅ ｍｏｔａｔｉｏｎ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９８，１４８（４）：１４３３—１４４０． ２５ Ｓａｎｃｈｅｚ—Ｇａｒｃｉａ Ｉ．Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ａｎｎｕ ＲｅｖＧｅｎｅｔ，１９９７，３１：４２９—４５３． ２６ Ｃａｌｖｏ ＫＲ，Ｓｙｋｅｓ ＤＢ，Ｐａｓｉｌｌａｓ ＭＰ，ｅｔ ａ１．Ｎｕｐ９８一ＨｏｘＡ９ ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚｅｓ ｍｙｅｌｏｉｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ，ｅｎｆｏｒｃｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｏｘａ９， Ｈｏｘａ７ ａｎｄ Ｍｅｉｓ １，ａｎｄ ａｌｔｅｒｓ ｃｙｔｏｋｉｎｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ａ ｍａｎｎｅｒ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｔｈａｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｃｏ—ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｏｘａ９ ａｎｄ Ｍｅｉｓ１．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００２，２１（２７）：４２４７－４２５６． ２７ Ｋｒｏｏｎ Ｅ。Ｔｈｏｒｓｔｅｉｎｓｄｏｔｔｉｒ Ｕ，Ｍａｙｏｔｔｅ Ｎ，ｅｔ ａＩ．ＮＵＰ９８一ＨＯＸＡ９ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．ＥＭＢ（）Ｊ，２００１，２Ｏ（３）：３５０—３６１． ２８ Ｄａｓｈ ＡＢ，ＷｉＩｌｉａｍｓ ＩＲ。Ｋｕｔｏｋ ＪＩ ，ｅｔ ａ１．Ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ＣＭＩ ｂｌａｓｔ ｃｒｉｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＢＣＲ／ＡＢＬ ａｎｄ ＮＵＰ９８／ＨＯＸＡ９．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２ＯＯ２，９９（１１）：７６２２— ７６２７． ２９ Ｌｕ ＳＹ，Ｇｕ ＭＭ，Ｗａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａ１．ＨＵＰ９８一Ｈ（）ＸＡ９ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ａｒｅ ｓｕｓｃｅｐｔ＿ｂｌｅ ｔｏ Ｎ—ｅｔｈｙｌ—Ｎ—ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ ｓｔｉｍｕｌａｔｉ０ｎ ｉｎ ｌｅｕｋｅｍｏｇｅｎｅｓｉｓ．中华血液学杂志，２００４，２５（５）：２５７—２６１． （收稿日期：２０Ｏ４—１１一Ｏ８） （本文编辑：罗幼平）
