乳膏制剂车间设备清洁验证方案及报告

文件编号：SMP-VT-097-00

生产设备清洁再验证

方 案

乳膏制剂

2014

****有限公司

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目 录

一.概述 二．验证目的

三.验证依据及验证范围 四．验证使用的文件 五.验证组织及职责

六．验证条件 七．验证时间安排 八．清洁过程监控 九．验证内容

1. 清洁验证参照产品的选择 ➢ 选择清洁验证产品考虑的因素 ➢ 相关的产品信息

➢ 产品在生产过程中使用设备和产品与设备的接触面积

➢ 产品的选择 2.需监测设备设施

十. 验证方法

1.物理外观检查

2.化学检测

2.1活性物质残留限度标准的确定 2.2取样方法及药品残留物分析方法建立 ➢ 取样方法

➢ 活性物质残留分析方法 2.3合格标准 ➢ 微生物限度 ➢ 清洁剂残留限度 ➢ 活性物质残留限度 十一.清洁效果的重现性验证

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十二．验证的实施

十三．验证结果的评定及结论 十五.再验证 十六.验证证书 十七.验证报告

一．概述

根据GMP要求，每次更换品种、规格、批号时或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对所有设备、容器、生产场地进行清洁或消毒。生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及部件）除去可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物质、冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物。

为正确评价清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁再验证。 二．验证目的

通过对液体车间生产所用设备的清洁和取样，从肉眼观察、微生物检测、活性物质残留限度检测、清洁剂残留限度检测，验证各设备难清洁部位是否能达到预定的清洁标准，从而确定清洁标准操作程序的可行性。 三.验证依据及验证范围

验证依据：《药品生产验证指南》2003年版、设备清洁操作规程、GMP 2010年版 。 所用的设备如下：

序号 1 2 3 4 设备名称 油相罐 真空乳化机 软膏灌装机 型号规格 SB--100 TFZPJ-200 GGF-30 材质 设备编号 不锈钢 不锈钢 不锈钢 SB-017 SB-018 SB-015 生产厂家 温州天富制药机械有限公司 温州天富制药机械有限公司 烟台创佳制药机械有限公司 四．验证使用的文件： 序号 1 2 3 4 五.验证组织及职责 1.验证小组

1.1负责编写验证方案。

1.2组织实施验证，填写验证记录，做出验证评定。

设备名称 油相罐 真空乳化机 软膏灌装机 文件名称 清洁操作规程 清洁操作规程 清洁操作规程 存放地点 质量管理部、操作间 质量管理部、操作间 质量管理部、操作间

1.3拟订再验证周期，完成验证报告，报验证领导委员会。

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2.工程设备部

2.1负责设备的调试，并做好相应的记录； 2.2负责拟定验证周期；

2.3负责收集预、安装确认的试验记录； 2.4负责设备日常的维护保养工作； 2.5负责建立设备档案。 3.生产管理部

3.1组织验证小组人员起草验证方案； 4.2负责组织验证中的生产； 4.3协调验证活动。 4.质量管理部

4.1负责对验证参数要求进行确认； 4.2负责根据检验结果出具检验报告单； 4.3负责仪器、仪表的校验； 4.验证小组成员及分工

小组成员 所属部门 分工内容 组长 生产管理部 组织验证小组人员起草验证方案、并负责按照批准的验证方案进行实施，参加验证报告会签。 质量管理部 负责验证方案的起草，协调验证工作的实施，完成验证报告。 组员 乳膏剂车间 负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施 设备管理部 保证设备调试，正常运转 负责验证过程中的取样，负责验证过程中的样品理化检验，负责验证过程中的微生物检验。 质量管理部

六．验证条件

1.设备条件：能正常使用的完好设备。

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2.清洁剂条件：为清洁规程中规定的清洁剂。 3.环境条件：符合GMP要求。

4.人员条件：能严格按设备清洁规程进行操作的熟练工人。 七．验证时间安排 计划 油相罐 真空乳化机 软膏灌装机 时间进度 第一批 第二批 第三批

八．清洁过程监控 监控项目 清洁方法 监控要求 应符合清洁规程规定步骤 应符合清洁规程规定的清洁剂 清洁剂 （饮用水 0.2%氢氧化钠、纯化水）

检查人： 日期： 九．验证内容

1. 清洁验证参照产品的选择 1.1选择清洁验证产品考虑的因素

选择清洁验证产品考虑的因素有：最难清洁、残留毒性最大，残留风险最大、是否使用清洁剂。其中最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，残留毒性最大的产品就是活性成分显示其药理作用的最小量，即每日给药剂量最小的产品，残留风险最大的产品就是生产中与其他产品共享设备面积最大的产品。另外，如果某产品在清洁中使用了清洁剂，清洁验证中还要做清洁剂残留量的检测。

1.2相关的产品信息如下表：

产品信息表（1）

序号 检查结果 符合规定 符合规定 药品名称 性状 活性成份 水中溶解度 毒性LD50 给药途径 是否常年生产

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醋酸地塞米松0.75mg/g 白色 樟脑10mg/g 薄荷脑10mg/g 醋酸曲安奈德1mg/g 不溶 300mg/kg 外用 是 1 复方地塞米松乳膏 极微溶 1310mg/kg 极微溶 3300mg/kg 不溶 不溶 13.1mg/kg 2800mg/kg 2 曲米新乳膏 白色 咪康唑10mg/g 硫酸新霉素3000iu/g 外用 是 极易溶 150mg/kg 极易溶 1310mg/kg 极易溶 330mg/kg 微溶 不溶 几乎不溶 不溶 887mg/kg 2800mg/kg 外用 是 外用 是 3 樟脑薄荷脑柳脂乳膏 咪康唑乳膏 克霉唑乳膏 醋酸氟轻松乳膏 樟脑5% 白色 薄荷脑5% 水杨酸甲酯5% 白色 咪康唑2% 4 5 6

白色 克霉唑1%；3% 1000-1500mg/kg 外用 否 白色 醋酸氟轻松 84mg/kg 外用 否 1.3产品在生产过程中使用设备和产品与设备的接触面积 产品 设备 真空乳化机 软膏灌装机 设备面积 18000 4000 12000 复方地塞米松乳膏 曲米新乳膏 樟脑薄荷脑柳脂乳膏 咪康唑乳膏 咪康唑乳膏 醋酸氟轻松乳膏 * 12000 200 * 12000 200 * 12000 200 * 12000 200 * 12000 200 * 12000 200 SA（cm2） 生产批量（kg） 注：*表示使用设备 ---表示不使用蛇备 1.4目标榜产品的选择

综合以上几种因素的影响，选择曲米新乳膏作为清洁验证的目标产品，醋酸曲咪新乳膏与本公司其他乳膏制剂相比，在水中的溶解度相对较小，LD50小，为此选用醋酸曲咪新乳膏为清洁验证目标产品。在生产该产品结束后进行设备清洁验证。

2. 需监测设备设施

设备名称

最难清洁部位

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油相罐 真空乳化机 软膏灌装机

十.验证方法

浆叶 旋转 供料系统 生产工序生产结束后，按每台设备清洁标准操作规程进行清洁。 1.物理外观检查

肉眼观察限度 设备内表面光洁、干净、应无可见遗留物。 2. 化学检验

2.1残留物限度的榷定

参照由国家食品药品监督管理局组织编写的《药品生产验证指南 2003》的相关方法和内容，设定残留物限度：

2．1．1活性物质残留限度计算

残留物浓度限度 10×10-6，即10mg/kg L:表面残留限度 B:下一批产品生产批量 SA:共用设备内表面积 F:取回收率，按50%计算 SF:安全因子10

10×10 B 10B L= ×SF= ×SF L= BA×F SA×F 10×200 L= ×50% = 5μg/ml 18000×10 备注：任何产品不能受到前一产品带来超过其1/1000的最低日剂量的污染。

2．1，2根据上表的计算结果，表面残留物限度为：≤5μg/cm2 3.微生物学检验

4. 取样方法及残留物分析方法

4.1取样方法：前曲咪新乳膏生产后，经按照相关清洁SOP清洁完成后，用300公斤纯化水浸洗软膏灌装机上料桶及拆卸的灌装部件，浸洗后的水转移至真空乳化

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机中，在系统内循环冲洗10分钟，打开出料口，放出部分冲洗水，先取具塞的无菌烧瓶，收集100ml冲洗水样做微生物限度检验；后取烧瓶收集100ml冲洗水样做残留物检验，再收集200ml冲洗水样做电导率及酸碱度 PH 检验。，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。 2.2.2活性物质残留分析方法

【活性物质残留检测】照按中国药典2010年版二部P1123含量测定项下的方法进行检测。

表面残留物限度≤5μg/cm2。 残留物的测定 色譜条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（60:40）为流动相；检测波长为240nm。理论塔板数按醋酸曲安奈德峰计算不低于2500，醋酸曲安奈德峰应符合要求。

对照品溶液的制备：取醋酸曲安奈德对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中含0.025mg的溶液，精密量取10ml至50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，即得。

供试品的制备：取冲洗水适量，超声处理10分钟，滤过，异去初滤液，取续滤液，即得。

测定法 精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图;另取醋酸曲安奈德对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。同时做空白试验

2.3可接受标准 活性物质残留限度 ≤5μg/cm2 ⅱ清洁剂残留限度检测

4．1电导率测定 取冲洗水样，按制药用水电导率测定法《中国药典》 2010年版， 二部 ，附录， VIII S 方法测定，以纯化水为空白对照。检测结果样品应与空白对照基本一致。 ，

4.2 酸碱度PH测定 取冲洗水样，按PH测定法《中国药典》 2010年版 ，二部，附录，VI H 方法测定，以纯化水做空白对照，结果样品应与空白对照基本一致。

2.3.2微生物检验及可接受限度

样品溶液检验 取冲洗水样，超声洗涤5分钟后 ，取冲洗水样10毫升，按微生物检验方法， 中国药典 2010年版 二部 附录 XI J 进行微生物检验，同时应用无菌空白水样做对照。

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乳膏制剂生产设备允许的微生物浓度：≤50cfu/ml 2.3.3清洁剂残留限度测定

4．1电导率测定 取冲洗水样，按制药用水电导率测定法 中国药典 2010年版， 二部 ，附录， VIII S 测定，以纯化水为空白对照。检测结果样品应与空白对照基本一致。 ，

4.2 酸碱度PH测定 取冲洗水样，按PH测定法 中国药典 2010年版 ，二部，附录，VI H 测定，以纯化水做空白对照，结果样品应与空白对照一致 。

2.3.4活性物质残留限度

十一.清洁效果的重现性验证：验证过程重复试验三次。 十二.验证的实施

清洁记录 名称 设备名称 真空乳化机 软膏灌装机 真空乳化机 软膏灌装机 真空乳化机 软膏灌装机

检查记录 项目 残留物 电导率 酸碱度 接受标准 ≤7μg/ml 同空白一致 同空白一致 1 2 3 批 号 1 2 3 1 2 3 清洁过程描述 结论 批号 汇总人： 日期：

物理外观检查 无可见残留物及 残留气味及颜色 微生物限度

十三．验证结果的评定及结论 对验证结果的评审应包括：

杂菌数≤25CFU/ml 汇总人： 日期：

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① 验证试验是否有遗漏？

② 验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据是否经过批准？

③ 验证记录是否完整？

④验证试验结果是否符合标准要求？可以交付生产使用？

评价人： 日期：

十四 偏差处理

如果出现个别化验结果超标的情况，必须详细调查原因：

1．如果是因为操作者执行标准操作程序出现偏差，则按照标准操作程序重新操作； 2．如有证据表明结果超标是因为取样化验失误等原因造成，可将此数据从统计中删除，否则判定验证失败，不得采用重新取样再化验直至合格的做法。

3．如果清洁规程存在缺陷，根据化验结果提供的数据修改清洗规程，随后进行新规程的验证。 十五．再验证

发生下列情况之一时需要重新验证。

（1）清洁方法改变 （2）增加相对难清洗的产品 （3）设备有重大变更

（4）生产工艺发生重大变化，会引入新的杂质 （5）定期监控出现负面趋势

（6）如无特殊则每2年为一周期验证一次 十六.验证证书 十七.验证报告 十.附件八

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生产设备清洁再验证

报 告

乳膏制剂

2014

****有限公司

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乳膏制剂生产设备清洁再验证报告

一.验证项目名称

乳膏制剂生产设备清洁再验证 二.验证方案

乳膏制剂生产设备清洁再验证方案 三.验证实施日期：

年 月 日 — 年 月 日 四.验证报告汇签表： 签名 部门 生产管理部 质量管理部 乳膏剂车间 设备管理部 质量管理部 职务 生产部 质量部 车间主任 设备部 质量部（QC） 日期 五.各验证项目结论：

●清洁效果验证：确定清洁标准操作规程的可行性，不会对下一批次产品造成污染或交叉污染。

1.可接受标准：通过对液体车间生产所用设备的清洁和取样，从目测、微生物检测、活性物质残留检测、清洁剂残留检测，各设备难清洁部位达到预定的清洁标准。

2.验证结果：设备内表面光洁、无可见残留物，微生物检测、活性物质残留限度检测、清洁剂残留限度检测结果在规定的范围内。详见附件。

3. 清洁效果验证结论：乳膏制剂生产设备清洁操作规程可行，不会对下一批次产品造成污染或交叉污染。

六.验证结果

经确认设备是否达到了预期效果，并有关事项说明： ① 验证项目是否有遗漏？ 无遗漏

② 验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？ 无修改

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③ 验证过程中的记录是否完整？ 完整

④ 验证结果是否符合设计要求及标准要求？是否可以交付生产使用？ 符合设计要求及标准要求，可以交付生产使用。 七.评价

综合上述，评定如下：

通过对液体车间生产所用设备的清洁和取样，从目测、微生物检测、活性物质残留检测、清洁剂残留检测，验证结果表明各设备难清洁部位能达到预定的清洁标准，清洁标准操作规程可行。

评价人： 日期： 八.再验证周期与内容

1．根据本次验证的结果确定下次验证的时间和内容。

根据本次验证的结果确定下次验证的时间为2-3年，验证内容可根据实际情况进行修改。 2．任何重大的变更或重大的维修项目完成后，均要进行验证，以证明各种不同的变更对设备没有不良影响。

九.验证批准及验证证书发放

经验证，同意“乳膏制剂生产设备清洁规程投入使用”。

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验证证书

设备名称：乳膏制剂生产设备清洁再验证

文件编号：

验证范围：清洁效果再验证

验证结论及评价：

通过对液体车间生产所用设备的清洁和取样，从目测、微生物检测、活性物质残留检测、清洁剂残留检测，验证结果表明各设备难清洁部位能达到预定的清洁标准，清洁标准操作规程可行。特发此证。

批准人：

****有限公司

年 月 日

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二. 乳膏制剂生产设备清洁再验证报告记录

清洁记录 名称 设备名称 真空乳化机 软膏灌装机 真空乳化机 软膏灌装机 真空乳化机 软膏灌装机 清洁过程描述 结论 批号 汇总人： 日期：

检查记录

项目 残留物 电导率 酸碱度 接受标准 ≤7μg/ml 同空白一致 同空白一致 1 2 3 批 号 1 2 3 1 2 3 物理外观检查 无可见残留物及 残留气味及颜色 微生物限度

杂菌数≤25CFU/ml 汇总人： 日期：

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****有限公司检验记录

清洁验证

来源： 批号： 检验依据：

检验记录：

【颜色】标准: 取洗涤擦拭棉签的水和纯化水各10ml，置25ml纳氏比色管中，两管同置

白色背景上，自上往下透视洗涤擦拭棉签的水和饮用水的颜色基本一致。 检查结果： 结论

【酸碱度】 取冲洗水样，按PH测定法 《中国药典》 2010年版 ，二部，附录，VI H 测

定，以纯化水做空白对照，结果样品应与空白对照一致 。

【电导率】 取冲洗水样，按制药用水电导率测定法 《中国药典》 2010年版， 二部 ，附录， VIII S 测定，以纯化水为空白对照。检测结果样品应与空白对照基本一致。

计算：

结论：

检验者： 复核者： 检验日期： 年 月 日

【活性物质残留检测】照按《中国药典》2010年版二部P1123含量测定项下的方法进行检测。

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表面残留物限度≤5μg/cm2。 残留物的测定 色譜条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（60:40）为流动相；检测波长为240nm。理论塔板数按醋酸曲安奈德峰计算不低于2500，醋酸曲安奈德峰应符合要求。

对照品溶液的制备：取醋酸曲安奈德对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.025mg的溶液，精密量取10ml至50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，即得。

供试品的制备：取冲洗水适量，超声处理10分钟，滤过，取续滤液，即得。 测定法 精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图;另取醋酸曲安奈德溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算即得。

计算： 结论：

检验者： 复核者： 检验日期： 年 月 日

【微生物检测】 微生物限度及测定方法

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微生物取样检验及可接受 限度：≤25CFU/ml

样品溶液检验 取冲洗水样，超声洗涤5分钟后 ，取冲洗水样适量，按微生物检验方法， 《中国药典》 2010年版 二部 附录 XI J 进行微生物检验，同时应用无菌空白水样做对照。

计算： 结论：

检验者： 复核者： 检验日期： 年 月 日

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