２０１３年２月第ｌ０卷第６期 ・药师与临床・ 临床药师开展伏立康唑不良反应重点监测的意义 蔡然 张杰根ｚ 刘晓蒙－ １．河北省涿州市医院药剂科临床药学室。河ｊＥ涿州 ０７２７５０；２．河北省涿州市医院呼吸内科，河北涿州０７２７５０ ［摘要】伏立康唑是一种新型的类抗真菌药，存在个体差异大、不良反应多、易发生药物相互作用等问题。 ２０１２年我院开展了临床药师在呼吸科对伏立康唑不良反应进行重点监测的项目，一是对伏立康唑的安全性做 出进一步评价，促进合理用药，二是对单一药品不良反应重点监测这一模式的可行性及意义进行探究。经过为 期６个月的临床监测，这一项目取得了阶段性的成果．使医务人员对伏立康唑不良反应的发生规律、临床特征、 危险因素有了更加深入的认识。同时不良反应重点监测作为一种新的监测模式显示出其重要的现实意义。由 此，可以把开展伏立康唑不良反应重点监测的经验、方法推广到对其他药品的不良反应监测中，在不断地尝试 与探索中完善我国不良反应监测体系。 【关键词】伏立康唑；重点监测；临床药师；不良反应；意义 【中图分类号】Ｒ９５ ｆ文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７３—７２１０（２０１３）０２（ｃ）一Ｏ１０５一Ｏ３ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍａｉｎ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃ－ ｔｉｏｎｓ ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ ｂｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ ＣＡＩ Ｒａｎ ＺＨＡＮＧ Ｊｉｅｇｅｎ ＬＩＵ ＸｉａｏｍｅｎｓＪ １．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｒｏｏｍ ｏｆ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｚｈｕｏｚｈｏｕ Ｃｉｔｙ，Ｈｅｂｅｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｚｈｕｏｚｈｏｕ ０７２７５０，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｚｈｕｏｚｈｏｕ Ｃｉｔｙ，Ｈｅｂｅｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｚｈｕｏｚｈｏｕ ０７２７５０，Ｃｈｉｎａ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ ｉｓ ａ ｎｏｖｅ］ｔｒｉａｚｏｌｅ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｇｅｎｔ，ｅｘｉｓｔｉｎｇ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｌａｒｇｅ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ， ｍａｎｙ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｅａｓｙ ｏｃｃｕｒｉｎｇ ｏｆ ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，ｅｔｃ．．Ｔｈｅ ｍａｉｎ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ ｂｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｉｎ ｏｕｒ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｉｎ ２０１２．Ｔｈｉｓ ｉｔｅｍ ｈａｓ ｔｗｏ ｐｕｒｐｏｓｅｓ：ｏｎｅ ｉｓ ｔｏ ｍａｋｅ ａ ｆｕｒｔｈｅｒ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅ ｒａｔｉｏｎａｌ ｄｒｕｇ ｕｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｏｔｈｅｒ ｉｓ ｔｏ ｍａｋｅ ａ ｔｈｏｒｏｕｇｈ ｉｎｑｕｉｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｄｅ ｔｈａｔ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｍａｉｎ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅ— ａｃｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｄｒｕｇ．Ａｆｔｅｒ ａ ６－ｍｏｎｔｈ－ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，ｔｈｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｓｔａｆｆ ｗｅｒｅ ｈｅｌｐｅｄ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｃｕｒｉｔｙ ｏｆ Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｗａｓ ｐｒｏｍｏｔｅｄ．Ａｎｄ ｍｅａｎｗｈｉｌｅ， ａｓ ａ ｎｅｗ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ＡＤＲ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，ｍａｉｎ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｓｈｏｗｅｄ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ．Ｔｈｕｓ，ｗｅ ｃａｎ ｅｘｔｅｎｄ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｏｔｈｅｒ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ ＡＤＲ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｏｕｒ ｃｏｕｎｔｒｙ ｗｉｌｌ ｂｅ ｐｅｒｆｅｃｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｉｎｕｅｄ ｔｙｒｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ；Ｍａｉｎ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ；Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ；Ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ 我国实行不良反应报告制度。药品在上市后即自动进 ２０１２年我院临床药学室开展了临床药师在呼吸科对 入了监测范围。在我国每年５ ０００多万例住院患者中，至少 伏立康唑重点监测的项目。伏立康唑是在氟康唑的结构基 有２５０万例患者与不良反应有关，发生不良反应则有５００万～ 础上合成的一种新型类抗真菌药，临床上用于治疗氟 ｌ ０００万例Ｉｌ１．不良反应报告制度在及时发现不良反应信 康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染、侵袭性曲霉菌 号、药品预警方面发挥了巨大的作用，但同时也存在漏报、 病、足放线菌属和镰刀菌属引起的严重感染以及免疫缺陷 低报、瞒报等情况ｌ：Ｉ及报表质量差等问题，数量庞大的报告 患者的进行性、可威胁生命的感染，于２００５年在国内上市。 也很难利用其对药品进行科学、有效的评价，不能为药品 伏立康唑主要通过肝脏细胞色素Ｐ４５０同Ｔ酶ＣＹＰ２Ｃ１９、 安全提供预警或医疗决策提供依据。美国、欧盟等国家和 ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等生物转化代谢，其个体差异大，存在明 地区的药品监管机构，已经开始从制度和实践层面，针对 显的不良反应，容易发生药物相互作用。根据《河北省抗菌 部分药品开展了各种各样的主动监测，我国随着药品不良 药物临床应用分级管理目录（试行）》，我院的抗菌药物分 反应监测丁作的深入，监测Ｔ作的核心已从报告的收集过 级管理目录将伏立康唑胶囊列为使用级，注射用伏立 渡到对不良反应的评价和研究中。２０１１年７月实施的新的 康唑列为特殊使用级。开展伏立康唑不良反应重点监测的 《药品不良反应报告和监测管理办法》中也引入了重点监 项目，促进伏立康唑合理应用有着非常重要的现实意义。 测的概念．不良反应重点监测作为主动监测的形式。可以 １不良反应重点监测设计 有效弥补自发报告系统存在的不足。全面科学地评价药品 １．１监测目的 的安全性。是药品风险管理模式的一种新尝试。 全面搜集资料，观察、总结、分析伏立康唑不良反应发 【基金项目】河北省保定市科学技术研究与发展指导计划项目（项目编 生过程、发生规律、临床特征、危险因素等，协助临床完善 号：１２ＺＦ０４０）。 用药方案，促进伏立康唑的临床合理应用。 ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ中国医药导报１ Ｏ５ ・药师与临床・ 监测工作由呼吸科临床药师完成。通过每天上、下午 ２０１３年２月第１０卷第６期 １．２监测计划 药也是上述三种酶的抑制剂，而泮托拉唑为质子泵抑制剂 （ＰＰＩ），在体内也主要经ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４代谢。虽然两种 药物都使用了常规剂量，但同时使用可引起两药物血药浓 度的升高，从而加重患者的不良反应，并且考虑到不良反 应的发生与加用泮托拉唑存在明显的时间关联性，确定症 状为伏立康唑、泮托拉唑共同作用导致的急性。肾功能衰 竭、肝损害、药物性肌病、神经系统损害。和主治医生沟通 后．其表示认同，及时停用可疑药物，并给予吸氧、利尿、补 两次查房，临床药师可以全面掌握每个患者的病情及用药 情况，指导患者正确服用伏立康唑；评估治疗的效果；观察 是否出现药物不良反应，并对不良反应进行关联性的评 价；观察不良反应发生的时间、过程、临床表现、转归，协助 医生进行不良反应的处理。对于新的、严重的不良反应，进 行密切监测。 １．３工作记录 碱、保肝、保肾等治疗，后患者各器官功能逐渐恢复。 ３开展伏立康唑不良反应重点监测的意义 ３．１提高了合理用药水平 临床药师查房要做好工作记录，记录包括：伏立康唑 的用药日期、用法用量、患者的精神状态、查体情况、用药 后的疗效、不良反应发生情况、临床检验指标、辅助检查结 在临床用药过程中，医生关注更多的是药物的适应证 果、医嘱的调整等。作为第一手的资料，详细的记录是非常 必要的，为日后分析、总结、提炼提供详实的资料。 １．４记录的总结 经过一段时间就要进行一些研究的统计、总结，对一 些发生率较高的不良反应，可以进行不良反应临床特征及 危险因素的描述性分析。 ２不良反应重点监测典型病例分析 在为期６个月对伏立康唑不良反应重点监测的过程 中，共观察了１６例应用伏立康唑的患者，共７例患者出现 了不同程度与伏立康唑相关的不良反应。其中４例出现神 经系统损害，１例发生多器官功能障碍，２例出现周围性水 肿，其中１例并视物模糊。不良反应发生率较高。临床药师 对不良反应的发现与确诊起到了非常重要的作用，并且对 医师用药提出合理化建议，进行有效地干预，下面就典型 病例进行分析： ２．１病例１ 患者男．７６岁，主因慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉菌 感染，给予静脉用伏立康唑Ｏ．２ ｇ，ｑ１２ ｈ，首次给予负荷剂 量０．３ ｇ，ｑ１２ ｈ，６ ｄ后续贯给予口服伏立康唑０．２ ｇ，ｑ１２ ｈ， 应用伏立康唑第３天即出现腹壁及四肢水肿，给予布美他 尼、呋塞米、螺内酯利尿，水肿不缓解。药师分析：患者出现 周围性水肿，使用利尿药物效果不佳，考虑可能为某些药 物引起的不良反应．患者当时应用了３种可引起水钠潴留 的药物，包括左旋氨氯地平、甲泼尼龙琥珀酸钠、伏立康 唑，其中伏立康唑具有最明显的时间关联性。患者先后停 用左旋氨氯地平、甲泼尼龙琥珀酸钠，但由于治疗需要，未 停用伏立康唑。后患者死亡，原因不详，直至死亡，患者水 肿未减轻，考虑水肿的发生与伏立康唑密切相关。 ２．２病例２ 患者男，主冈肺部感染经验性应用静脉用伏立康唑０．２ ｇ， ｑ１２ ｈ，首次给予负荷剂量０．３ ｇ，ｑ１２ ｈ，１５ ｄ后续贯给予口 服伏立康唑０．２ ｇ，ｑ１２ ｈ，伏立康唑应用２０ ｄ未发 不良反 应，查肝肾功能正常 因患者反酸，加用泮托托唑４０ ｍｇ，ｑｄ， 静点，第２天患者即 现双下肢乏力、不能站立，随后进行 性加重，后 现肌肉疼痛、吞咽困难，并 现嗜睡、幻觉、颈 项强直。临床药师凭借对不良反应的敏感性，提醒医生上 述症状可能南药物引起，随即进行相关实验室检查，患者 肌酐、血钾、转氨酶升高、血钠降低，提示多系统功能损害。 经临床药师分析：伏立康唑在体内经ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９和 ＣＹＰ３Ａ４代谢．其中ＣＹＰ２Ｃ１９是其主要的代谢酶，同时该 １ Ｏ６中国医药导报ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ 与药理作用，而临床药师从作用机制．、药动学、药效学、不 良反应等角度考虑，更注重药物的合理应用【３１。如病例２所 示，临床药师及时注意到患者的多系统症状可能是伏立康 唑和泮托拉唑联用引起的不良反应，并将信息及时反馈给 主治医生，协助医生尽快制订治疗方案，使患者情况好转。 提醒临床医生在使用伏立康唑治疗时，应注意患者的肝肾功 能及有无合并使用对肝药酶有抑制或诱导作用的药物Ｉ ， 提高合理用药水平，有效地预防不良反应的发生。 ３．２增加了不良反应的暴露率 伏立康唑的一些不良反应虽在说明书中有提及，但是 由于比较少见或是容易与某些疾病的临床表现相混淆，很 难引起医务人员的重视。例如，伏立康唑的说明书里显示 其可导致周围水肿，发生率为１．１％。检索国内外文献，只 国内陈小容等１５１报道了１例伏立康唑引起的严重全身水肿。 在本次监测的１６例应用伏立康唑的患者中，有２例出现 周围水肿，发生率较高。由此可见，伏立康唑不良反应重点 监测．让一些少见不良反应的暴露率增加。 ３．３节约了卫生资源 药品不良反应不但增加了患者的痛苦，延长了住院时 间．也增加了患者的经济负担，容易引起医患矛盾，对社会 来说，也耗费了有限的卫生资源。药品不良反应重点监测 工作的开展，可以有效减少药源性疾病的发生频率，降低 药源性疾病发生的严重程度，有效地节约卫生资源。在本 次伏立康唑不良反应重点监测过程中，除１例不明原因死 亡．其他几例发生不良反应的患者在停用伏立康唑后症状 均得到改善，从而减少了因盲目对症治疗为患者带来的身 体损害及经济损失。 ３．４找到了Ｉ临床药学工作的切入点 临床药师与医生、护士相比，更具有药学知识的优势， 他们拥有的药学和临床专业知识可以更好地协助临床医 生做好合理用药Ｔ作Ｉ Ｉ。当前临床药师，有着为患者进行药 学服务的强烈愿望，但同时也有着各种各样的无奈和闲 惑 很多的临床药师在临床上可以说“无事可做”。通过以 上的２例典型病例可以看到，临床药师熟悉药品的作用机 制、药代动力学特征，对于分析、评价用药风险及药品不良 反应具有一定的优势，也确实对临床医生的不合理用药进 行了有效的干预，把药物导致的损害降到最低，减轻了患 者的痛苦，提高了治愈率，临床药师的地位也逐渐得到提 高。由此可见，临床药师可以把药品不良反应重点监测作 为提供药学服务的重要切入点。 ２０１３年２月第１０卷第６期 ・药师与Ｉ临床・ ３．５促进了临床药学的发展 不良反应重点监测的模式、经验、方法推广到对其他药品 在临床上每遇到一个可疑药物不良反应，临床药师要 的不良反应监测中．在不断地尝试与探索中完善我国不良 查阅大量的书籍及文献。在查阅资料的过程中，临床药师 反应监测体系。 的业务水平得到了提高；工作中也积累大量的有价值的资 开展伏立康唑不良反应重点监测获益良多，也遇到一 料。通过文章的发表，可以向更多的临床工作者提供更全 些客观存在的困难。呼吸科病区老年患者居多，多存在各 面的伏立康唑的安全性信息；医院的临床药学工作逐渐转 种基础疾病，临床症状鉴别较困难，合并用药偏多，使药物 向以患者为中心的药学监护模式，工作内容涵盖了参与查 之间的相互作用变得更为复杂，不良反应评价起来变得更 房，提供药物咨询服务，向医生和患者提供药学信息或合 加困难，这就需要临床药师不断的学习、总结，在具体工作 理用药建议。降低药品不良反应发生率等，以此促进临床 实践中提高对不良反应的识别及对风险信号的提取能力， 合理用药，确保患者得到安全有效的治疗。药品不良反应 不断的总结经验规律，尽可能准确地判断可能发生的风险 监测工作和临床药学在共同发展中相互促进。 以及影响因素。 ４讨论 【参考文献】 药品重点监测在国际上是一种先进的理念，我国２００６ ［１】卢熠，何文威．医院开展药品不良反应监测的现状及改进建议ｌＪＪ．中 年９月启动《国家药品不良反应重点监测管理方案研究》 国药业，２００５，１５（１２）：４０—４１． 项目，以“加替沙星”作为重点监测品种。论证了我国开展 『２］王兰霞，方延学．药品不良反应监测中存在的问题及建议【Ｊ］．临床合 重点监测工作的可行性并制定了实施方案，探索了国内开 理用药，２０１２，５（２Ｂ）：１６４—１６５． ｆ３１王丽，汤子孝，古利明．临床药师在呼吸内科的药学服务实践［Ｊ］．中 展重点监测的模式 。同时，临床药师深入一线实时监测、 国药学杂志，２０１０，４５（２０）：１５９９—１６００． 日常参与临床查房。协助临床报告，及时发现一些极有警 『４１曲彩红，黎小妍．伏立康唑与奥美拉唑可能的不良相互作用致肌病 示意义的ＡＤＲ．很大程度地减少了漏报率嗍。我院开展伏立 及肝功能恶化ｌ Ｊ１．药物不良反应杂志，２０１１，１３（６）：３７４—３７６． 康唑不良反应重点监测的项目有两个主要目的：一是对伏 『５１陈小容，欧阳燕．伏立康唑引起严重全身水肿ｌ例『Ｊ１．实用医学杂 立康唑的安全性做出进一步评价，促进伏立康唑的合理应 志，２００８，２４（１３）：２３６２． 用，二是对单一药品不良反应重点监测这一模式的可行性 『６１熊磊，李罄，辛华雯，等．Ｉ临床药师在药品不良反应监测工作中的作 及意义进行探究。经过为期６个月的临床监测，这一项目 用『Ｊ１．医药导报，２０１１，３０（６）：８１５—８ｌ６． 取得了阶段性的成果，使医务人员对伏立康唑不良反应的 『７１周冰，裴振峨，周立新．我国开展药品不良反应重点监测工作中亟 待解决的问题『Ｊ１．中国药物警戒，２００５，６（９）：２６８—２７１． 发生规律、临床特征、危险因素有了更加深入的认识，促进 ［８】陈超，郭代红，刘皈阳，等．医疗机构药品不良反应监测的优化实践［Ｊ］． 了合理用药．同时不良反应重点监测作为一种新的监测模 中国药物警戒．２０１０，７（３）：１６４—１６７． 式显示出其重要的现实意义。由此，可以把开展伏立康唑 （收稿日期：２０１２—１２—１ｌ本文编辑：卫轲） ・编读往来・ 数据表达的准确性 １．用数字作分层或分组标志时，要注意避免含混不清或数值不连续。例如：共６０例患者，＜１０岁者４０ 例，＞１０岁者１１例，＞２０岁者９例，应明确整１０岁者属于哪一组；＞１０岁与＞２０岁有重叠，前者包含了后者， 应予以明确区分。 ２．附带长度单位的数值相乘，每个数值后单位不能省略。例如：５ ｃｒｕｘ８ ｃｍｘｌ０ ｃｍ，不能写成５ｘ８ｘ１０ ｃｍ 或５ｘ８ｘ１０ ｃｍ 。 ３．一般情况下，应尽量避免使用时间概念不明确的词或时间的代名词，而应写出具体年、月、日。例如： “随访至今病情稳定”，“至今”的“今”为何时并不明确，应改为“随访至ｘｘｘｘ年×月”；“会议于今年召开”，应改 为“会议￣ｘｘｘｘ年召开”。文稿中提及２０００年以前的年代时，应说明是哪个世纪的具体年代。例如：２Ｏ世纪 ８０年代。 “资料与方法＂的表述内容 应具体地描述研究对象的来源和选择方法，包括观察对象的基本情况、有无随机分组（随机抽样）、样本 含量估计的依据等。若进行了随机化分组，应说明具体的随机化方法（如完全随机、配对或分层随机分组 等）。对于非随机化分组的观察性研究，除要明确说明观察对象的选择方法外（如是否配对、随机抽样），还应 给出影响因素（如年龄、性别、病情）的均衡性分析结果。对于临床试验，还需特别说明诊断标准、疗效评价标 准、病例入选标准、病例剔除标准、有无失访及失访的比例、有无“知情同意”、评价疗效有无遮蔽（单盲、双盲 或多盲）等．以使读者确认论文中所有统计分析结果的可靠性和研究结论的合理性。 ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ中国医药导报１０７
