相关基因多态性的沙坦类药物药代动力学研究进展

相关基因多态性的沙坦类药物药代动力学研究进展

宋忠金ꎬ周静ꎬ李宁ꎬ赵娣ꎬ陈西敬

(中国药科大学基础医学与临床药学学院临床药物代谢动力学研究室ꎬ江苏南京２１１１９８)

摘要:沙坦类药物是临床最常用的抗高血压药物之一ꎬ但因其受基因多态性影响大ꎬ导致个体差异显著ꎬ从而影响治疗效果ꎬ增加不良反应ꎬ为了更好地指导临床用药ꎬ本文对影响沙坦类药物药动学行为的基因多态性研究现状做一综述ꎮ

关键词:沙坦类药物ꎻ基因多态性ꎻ药代动力学

中图分类号:Ｒ９６９.１　文献标识码:Ａ　文章编号:２０９５－５３７５(２０１９)１２－０７１９－００５ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０１９.１２.００９

Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｓａｒｔａｎｄｒｕｇｓｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｂａｓｅｄｏｎｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ

ＳＯＮＧＺｈｏｎｇｊｉｎꎬＺＨＯＵＪｉｎｇꎬＬＩＮｉｎｇꎬＺＨＡＯＤｉꎬＣＨＥＮＸｉｊｉｎｇ

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ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)

Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ａｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｌｙｕｓｅｄａｎｔｉ－ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｄｒｕｇｓꎬｔｈｅｒｅｉｓｐｒｏｍｉｎｅｎｔｉｎｔｅｒ－ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ

ｗｉｔｈｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓꎬｌｅａｄｉｎｇｔｏｐｏｏｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗａｉｍｅｄｔｏｓｕｍｍａｒｉｚｅｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｃｔｕａｌｉｔｙｏｆｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｓａｒｔａｎｄｒｕｇｓｂａｓｅｄｏｎｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ.Ｗｅｈｏｐｅｉｔｗｉｌｌｂｅａｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｒａｔｉｏｎａｌｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ.

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＳａｒｔａｎｄｒｕｇｓꎻＧｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓꎻＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ

氨基酸ꎬＭＤＲ１是高度多态性的ꎬ迄今为止ꎬ至少有５０个单核苷酸多态性(ＳＮＰｓ)已被发现[１０]ꎮ这些ＭＤＲ１遗传变异会造成许多药物个体间的药代动力学和药效学差异[１１]ꎮ在对ＭＤＲ１众多ＳＮＰｓ的研究中ꎬ主要集中在ＭＤＲ１ｅｘｏｎ１２Ｃ１２３６Ｔꎬｅｘｏｎ２１Ｇ２６７７Ｔ/Ａ和ｅｘｏｎ２６Ｃ３４３５Ｔꎬ其中位于２６位外显子上的Ｃ３４３５Ｔ研究最多ꎬ该位点为无义突变ꎬ不引起氨基酸的变化ꎬ但却会改变与底物的相互作用ꎬ可能是因其空间构型不同[１２]ꎮＣ３４３５Ｔ的突变导致Ｐ－ｇｐ蛋白表达的改变ꎬ纯合子ＣＣ基因型会上调Ｐ－ｇｐ的表达[１３]ꎮ该突变位点在不同种族中也存在较大差异[１４－１５]ꎬ如表１所示ꎬ在亚洲人群中ꎬ巴基斯坦、印度、中国人群中的基因型频率明显具有差异ꎬ而欧美人群与亚洲人之间ꎬ差异也较大ꎬ这些都会导致不同种族间的用药差异ꎬ因此ꎬＭＤＲ１Ｃ３４３５Ｔ多态性的阐释对１.２　Ｐ－ｇｐ基因多态性对沙坦类药物药代动力学的影响　影ＭＤＲ１基因多态性可能是导致其差异的重要原因之一ꎮ如表２所示ꎬＹａｓａｒ等[１６]挑选了５８名健康土耳其受试者ꎬ在排个体化药物治疗具有重要意义ꎮ

　　作为一种血管紧张素Ⅱ受体特异性拮抗剂ꎬ沙坦类药物有着长效、高效的降压效果[１]ꎬ但此类药物个体间药动学行为存在较大差异[２]ꎮ影响沙坦类药物体内处置过程的代谢(ＭＤＲ１)[３]、细胞色素氧化酶(ＣＹＰ２Ｃ９)[４]、多药耐药相关蛋白(ＭＲＰ２)[５]、有机阴离子转运多肽(ＯＡＴＰ)和葡萄糖醛酸转移酶(ＵＧＴ)等[６－７]ꎮ这些大分子基因多态性所导致的编码蛋白的活性改变ꎬ可能与沙坦类药物的个体差异存在一定的联系ꎮ针对目前常用的沙坦类药物ꎬ本文对沙坦类药物基因组学研究的进展和展望进行综述ꎮ１　Ｐ－ｇｐ与沙坦类药物

１.１　Ｐ－ｇｐ基因型分布　胃肠道功能是影响口服药物吸收的第一步ꎮＰ－ｇｐ作为一种跨膜转运蛋白ꎬ由人类ＭＤＲ１编码[８]ꎬ其在多个组织中表达ꎬ尤其是肠道ꎬ是许多脂溶性化合物的外排泵ꎬ依赖于ＡＴＰ能量供应在肠上皮细胞中挤压多种底物以降低细胞内药物浓度ꎬ保护细胞免受有毒物质的侵７ｑ２１.１上ꎬ由２８个外显子(ｅｘｏｎ)组成ꎬ共编码大约１３００个害ꎬ许多药物都是ＭＤＲ１的底物[９]ꎮＭＤＲ１基因位于染色体酶和转运体主要包括Ｐ－糖蛋白(Ｐ－ｇｐ)ꎬ多耐药基因１

响沙坦类药物个体差异的因素很多ꎬ作为Ｐ－ｇｐ的底物ꎬ

　作者简介:宋忠金ꎬ男ꎬ研究方向:药物代谢动力学ꎬＥ－ｍａｉｌ:１５６０１５８２９６３＠１６３.ｃｏｍ

　通信作者:陈西敬ꎬ男ꎬ博士研究生ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药物代谢动力学ꎬＴｅｌ:０２５－８６１８５３９７ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｈｅｎｘｊ－ｌａｂ＠ｈｏｔｍａｉｌ.ｃｏｍ

􀅰７２０􀅰

除ＣＹＰ２Ｃ９的干扰下(受试者基因型均为ＣＹＰ２Ｃ９∗１/∗１)ꎬ研究ＭＤＲ１３４３５Ｔ基因多态性对氯沙坦药动学的影响ꎮ结２２.４％、５０％、２７.６％ꎮ单次口服２５ｍｇ氯沙坦后ꎬＣＣ、ＣＴ、ＴＴ３种基因型受试者体内氯沙坦及其代谢物Ｅ３１７４的平均血药

－１

－１

药学研究􀅰ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ２０１９Ｖｏｌ.３８ꎬＮｏ.１２的相关性ꎮ

２　ＣＹＰ２Ｃ９与沙坦类药物

２.１　ＣＹＰ２Ｃ９基因型研究　ＣＹＰ２Ｃ９是人肝中主要的ＣＹＰ２Ｃ蛋白ꎬ是肝药酶家族中重要的一员ꎬ占肝微粒体ＣＹＰ２Ｃ９基因位于染色体１０ｑ２４ꎬ有９个负责克隆４９０个氨基酸残基蛋白质的外显子ꎮ目前已发现６０多种ＣＹＰ２Ｃ９突变体ꎬ研究最多的等位基因是ＣＹ９２Ｃ９∗２和ＣＹＰ２Ｃ９∗３ꎮＣＹＰ２Ｃ９∗２基因在ｅｘｏｎ３的碱基被替换(４３０Ｃ>Ｔ)ꎬ相应氨果表明ꎬ５８名受试者中ꎬＣＣ、ＣＴ、ＴＴ基因型的频率分别为

浓度分别为(１.７６±０.８７μｍｏｌ􀅰Ｌꎬ２.９７±２.４９μｍｏｌ􀅰Ｌ)、(１.６８±０.８４μｍｏｌ􀅰Ｌ－１ꎬ２.５３±２.０９μｍｏｌ􀅰Ｌ－１)、(１.８０±０.８５μｍｏｌ􀅰Ｌꎬ３.１８±２.７５μｍｏｌ􀅰Ｌ)ꎬ根据统计学分析ꎬ不同基

－１

－１

ＣＹＰ４５０量的２０％ꎬ并且介导大约１０％的药物的Ｉ相代谢ꎮ

因型之间血药浓度并无显著性统计差异ꎬ提示该突变位点对氯沙坦的药动学行为并无显著影响ꎮ

基酸序列也发生改变(１４４Ａｒｇ>Ｃｙｓ)ꎬＣＹＰ２Ｃ９∗３基因ｅｘｏｎ７

表１　不同种族群体中ＭＤＲｅｘｏｎ２６Ｃ３４３５Ｔ多态性的基因型

和等位基因频率

国家

马来西亚(ｎ＝９９)０.２５ＣＣ

Ｃ３４３５Ｔ０.４６ＣＴ

０.２８ＴＴ

巴基斯坦(ｎ＝４９１)０.０７０.５９０.３４塞尔维亚(ｎ＝１５８)０.１９０.５４０.２７德国(ｎ＝４６１)０.２１０.５００.２９俄罗斯(ｎ＝２９０)０.２１０.４９０.３０葡萄牙(ｎ＝１００)０.１２０.４７０.４１土耳其(ｎ＝１５０)０.２００.５３０.２７波兰(ｎ＝２０４)０.２２０.５１０.２７捷克(ｎ＝１８９)０.２１０.４５０.３４英国(ｎ＝１９０)０.２４０.４８０.２８西班牙(ｎ＝２０４)０.２７０.５１０.２２日本(ｎ＝１５４)０.３６０.４７０.１７中国(ｎ＝２００)０.３００.５３０.１７印度(ｎ＝８７)

０.１８

０.３７０.４５

表２　氯沙坦与替米沙坦与ＭＤＲ１Ｃ３４３５Ｔ单核苷酸多态性的

药代参数关系

药物

参数

ＣＣＣＴＴＴＰｎ

２９

Ｅ氯沙坦－３１７４ＡＰＣ/ＡＰＣ/μｍｏｌ􀅰Ｌμｍｏｌ􀅰Ｌ－－１

１１.７６±０.８７１３

１.８０±０.８５１６

氯沙坦

０.７０ｎ２.９７±２.４９１.６８±０.８４６２.５３±２.０９８３.１８±２.７５５０.６５

替米沙坦

ＡＵＣＣ０－∞//ｎｇ􀅰ｈ􀅰ｍＬｎｇ􀅰ｍＬ

－－１

１

ｍａｘ１１

２５９.６±４７.１６４３.４±２９６.１１２５２.３±３８４.５２３４０.９±６０１.２　　注:ＡＰＣ－平均血浆浓度

ＣＬ/Ｌ􀅰ｈ－３０３.９±６９.５３０４.１±１２２.０７０６.６±２５８.２３９０.１±１５１.７０.２２５２９０.１±１３１.５０.５５８０.４５３

较多　国内关于ꎬ范秀珍等Ｃ３４３５Ｔ[１７－１８]均研究了基因与沙坦类药物的动力学关系研究ＭＤＲ１Ｃ３４３５Ｔ基因多态性对替米沙坦药代动力学参数的影响ꎮ结果显示ꎬＣＣ、ＣＴ、ＴＴ３种不同基因型在中国人群中的突变频率大约分别为４０％、５０％、１０％ꎮ坦在３种基因型人体内的药代参数差异均无统计学意义但无论是健康受试者ꎬ还是高血压患者ꎬ替米沙ꎮ

张欣然等[１９]则进行了Ｃ３４３５Ｔ不同基因型对厄贝沙坦和缬沙坦血药浓度的相关性研究ꎬ结果表明稳态血药浓度并没有在３个突变体间显示出具体差异ꎮ

虽然Ｃ３４３５Ｔ基因突变频率较高ꎬ在不同人群中差异较大ꎬ并且显著影响Ｐ－ｇｐ对其底物的转运结果ꎬ但综合目前的国内外研究ꎬ该基因位点并不影响沙坦类药物的药动行为ꎬ因此可以推断ꎬ临床用药时可能不需考虑Ｃ３４３５Ｔ基因突变１０７５取代为异亮氨酸位的碱基被替换[２０](１０７５Ａ>Ｃ)ꎬ导致第３５９位的亮氨酸被率较低ꎬＭｉｎｅｒｓ等[２１]ꎮ研究显示国内外均报道∗２、∗３ＣＹＰ２Ｃ９∗２、∗３两个等位基因在白种突变频人中的突变频率分别为８％~１２.５％ꎬ３％~８.５％ꎬ在汉族人和蒙古人中ＣＹＰ２Ｃ９∗２的突变频率也仅为０.０１１０、０.０２５２Ｃ９物浓度的变化的活性３[２２]ꎮꎬ可能改变底物的代谢清除速率并引起血液中药虽然突变的频率降低ꎬ但这些多态性可能影响ꎬ这可能影响功效并引起不良反应ꎮ因此ꎬ研究ＣＹＰ２Ｃ９基因多态性对于指导沙坦类药物的临床使用具有重要意义ꎮ

２.２　部分沙坦类药物如缬沙坦ＣＹＰ２Ｃ９基因多态性对沙坦类药物药动学的影响、氯沙坦、坎地沙坦和厄贝沙坦等　大在人体内均由ＣＹＰ２Ｃ９代谢[２３]市的ＡＴ１受体拮抗剂ꎬ它通过ＣＹＰ２Ｃ９ꎮ氯沙坦是世界上第一个上主要代谢为更强活性的Ｅ－３１７４[２４]可降低ＣＹＰ２Ｃ９ꎮ研究表明对氯沙坦的代谢活性ꎬＣＹＰ２Ｃ９∗２ꎮ和在分析ＣＹＰ２Ｃ９∗３ＣＹＰ２Ｃ９∗３突变(露等ｒｓ１０５７９１０Ａ>Ｃ)[２５]研究发现基因多态性与氯沙坦的药代动力学中ꎬ与ＡＡ基因型相比ꎬＡＣ基因型受试者中氯ꎬ陈露

沙坦的药动学参数ＡＵＣ及Ｃ其代谢产物Ｅ－３１７４的参数没有显著差异ｍａｘ明显升高ꎬ存在显著差异ꎬ但(见表３)ꎮ值得注意的是ꎬ在后来对ＣＹＰ２Ｃ９∗２基因多态性进行分析的时候ꎬ杨璐等[２６]发现ꎬ在服用氯沙坦后ꎬ相比于ＣＹＰ２Ｃ９∗１/∗２组ꎬＣＹＰ２Ｃ９∗１/∗１组受试者氯沙坦代谢物Ｅ－３１７４的ＡＵＣ０－２４、ＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ分别是前者的１.３６、１.３２和１.６４倍ꎬ呈现显著性差异ꎬ而原药却无明显差别ꎮ这表明ＣＹＰ２Ｃ９在氯沙坦的代谢过程中起着至关重要的作用ꎬ是其个体差异较大的因素之一ꎮＣｈｅｎ等[２７]在对１９６名高血压患者服用厄贝沙坦后的药动学和药效学研究分析发现ꎬＣＹＰ２Ｃ９∗３基因变异显著改变了中国高血压患者厄贝沙坦治疗后６ｈ时的血浆浓度和急性舒张压(ｄｉａｓｔｏｌｉｃｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅꎬＤＢＰ)反应ꎮ

而在国外的研究中ꎬＣｈｏｉ等[２８]在对２８名韩国人研究后发现ꎬ单次口服１５０ｍｇ厄贝沙坦后ꎬ与ＣＹＰ２Ｃ９∗１纯合子受试者相比ꎬＣＹＰ２Ｃ９∗１/∗３的ＣＡＵＣ服清除率降低了分别是前者的３９.３％ꎬ１.５６、１.３８表明和ｍａｘＣＹＰ２Ｃ９１.６４、Ｔ倍１/２与时间曲线下面积的基因突变可以降低ꎮ同时ꎬ厄贝沙坦口厄贝沙坦的体内代谢ꎮＣＹＰ２Ｃ９的遗传多态性研究在国内外相对较为普遍ꎬ其与沙坦类药物药代动力学之间的关系正逐步被阐明ꎮ截至目前ꎬＣＹＰ２Ｃ９∗２、∗３位点的突变频率虽然

药学研究􀅰ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ２０１９Ｖｏｌ.３８ꎬＮｏ.１２较低ꎬ但其却能显著降低相应编码蛋白的活性ꎬ减少沙坦类药物的代谢ꎬ使其暴露量增加ꎬ从而增加不良反应风险ꎬ所以在临床实际用药时ꎬ应将ＣＹＰ２Ｃ９基因型考虑在内ꎬ但目前

表３　ＣＹＰ２Ｃ９多态性与沙坦类药物药代参数关系

基因型

药物

ＡＵＣ０－ｔ

ＡＵＣ０－∞

参数

Ｃｍａｘ

Ｔ１/２１.０６±０.３３１.４２±０.４９３.５０±０.６３

/ｈ

􀅰７２１􀅰

尚没有文章报道增加沙坦类药物的系统暴露量会对患者产生什么样的具体影响ꎬ还需要更多临床试验来证实ꎮ

基因亚型ＣＹＰ２Ｃ９∗１/∗１

(ｎ＝８)ＣＹＰ２Ｃ９∗１/∗２

(ｎ＝６)ＣＹＰ２Ｃ９∗１/∗２ＣＹＰ２Ｃ９∗１/∗１

(ｎ＝３２)ＣＹＰ２Ｃ９∗１/∗３

(ｎ＝４)ＣＹＰ２Ｃ９∗１/∗１ＣＹＰ２Ｃ９∗１/∗３ＣＹＰ２Ｃ９∗１/∗１

(ｎ＝１２)ＣＹＰ２Ｃ９∗１/∗３

(ｎ＝１０)

ＣＹＰ２Ｃ９∗２

氯沙坦(５０ｍｇ)Ｅ－３１４７

[２５]

　９０３±２８６.２ａ

/ｎｇ􀅰ｈ􀅰ｍＬ－１/ｎｇ􀅰ｈ􀅰ｍＬ－１９４６.８±３０７.０９９６.０±３３２.１３９３.６±１２６.６

４９８.６±２２６.０４２０.３±１８６.３１８０.４±１１２.１２６１.２±７６.７

/ｎｇ􀅰ｍＬ－１

６０.２±２８.６５４.４±１５.４２９.５±１０.５

ＣＬ/Ｌ􀅰ｈ－１

１７４４.０±４３１.９∗ꎬａ３８７.９±１２５.４ｂ

９４６.３±３４９.１ａ

１８２８.０±４５７.３∗２３７.５±９０.６∗

氯沙坦[２６]Ｅ－３１４７厄贝沙坦(１５０ｍｇ)

[２８]

　５８７.８±１６２.２∗ꎬｂ２７６９.９±９２１.６ｃ２５３７.１±９１５.３ｃ７.１５±１.７１ｄ

　６０２.６±１５９.７∗２７８９.３±９２６.１２５５４.３±９１６.８７.４５±１.７８

ＣＹＰ２Ｃ９∗３

１.４８±０.４７２.３０±０.５１∗

９.７±１.３１３.４±３.５∗

２１.４０±５.９８１２.９９±３.１２∗

１１.２０±３.１８∗ꎬｄ１２.１９±３.１３∗

３　ＯＡＴＰ１Ｂ１与ＭＲＰ２与沙坦类药物

　注:ａ、ｂ、ｃ、ｄ分别代表０~２４、０~１２、０~４８、０~３６ｈ的ＡＵＣ０~ｔꎬ与ＣＹＰ２Ｃ９∗１/∗１比较ꎬ∗Ｐ<０.０５

基因多态性的影响ꎮ同时ꎬ底物不同、种群不同、样本例数少等等也是产生差异的可能原因ꎬ所以需要更多的临床试验ꎬ来明确ＯＡＴＰ１Ｂ１和ＭＲＰ２基因多态性对沙坦类药物的影响ꎮ

表４　ＯＡＴＰ１Ｂ１和ＭＲＰ２基因多态性与缬沙坦药动学参数关系[２９]

参数

３８８ＡＡ－ＡＧ(ｎ＝９)３.６±１.４７.０±０.８３.４±０.８

３８８ＧＧ(ｎ＝１４)

－２４ＣＣ(ｎ＝１５)２.９±１.３７.６±２.２３.２±０.７

－２４ＣＴ－ＴＴ(ｎ＝８)１７.８±５.６１７.９±５.６２.７±１.１７.４±１.３３.４±０.８

要作用的三大有机阴离子转运体ꎮ药物首先通过ＯＡＴＰ１Ｂ１摄入ꎬ然后通过ＭＲＰ２或ＢＣＲＰ排出ꎬ这构成了药物肝脏胆汁排泄的载体转运过程[２９]ꎮＯＡＴＰ１Ｂ１是一个高变异基因ꎬ目前已确认４１个非同义突变ꎬ最常见的是ｅｘｏｎ５上的５２１Ｔ>Ｃ(Ｖａｌ１７２Ａｌａꎬｒｓ４１４９５０６)等位基因突变ꎬ导致转运体活性的ｒｓ２３０６２８３)亦是一个发生频率较高的位点

[３０]

ＯＡＴＰ１Ｂ１/ＭＲＰ２/ＢＣＲＰ组合代表了在肝脏转运中起重

降低ꎬ肝细胞摄取药物ꎮ此外ꎬ３８８Ａ>Ｇ(Ａｓｎ１３０Ａｓｐꎬ关蛋白２(ＭＲＰ２)主要分布在肝细胞和肾小管细胞的腔膜中ꎬ可以将药物从细胞中排进邻近腔隙ꎬ最常见的突变位点是Ｃ－２４Ｔ、Ｇ１２４９Ａ、Ｃ３９７２Ｔꎬ三者大概突变频率为２０％、１２％、２２.５％ꎮ其中ꎬ只有Ｇ１２４９Ａ可引起氨基酸变化(取代４１７位的缬氨酸变为异亮氨酸)[３１]ꎮ田蕾等[２９]在研究野生型志愿者为实验对象ꎬ在排除ＯＡＴＰ１Ｂ１Ｔ５２１Ｃ基因多态性的影响后ꎬ缬沙坦药动学参数在２个基因组间表现出显著差异ꎮ相比于３８８ＧＧ组ꎬ３８８ＡＡ－ＡＧ组的ＡＵＣ、Ｃｍａｘ分别高出５１％、３９％ꎬ突变体纯合３８８ＧＧ的ＡＵＣ与Ｃｍａｘ均显著低于杂合３８８ＡＡ－ＡＧꎬ表明３８８ＧＧ纯合突变导致ＯＡＴＰ１Ｂ１转运活性升高和肝脏摄取增加ꎬ导致血药浓度降低ꎬ而ＭＲＰ２转运体对奥美沙坦的药代影响时ꎬ却得出了不一样的结论ꎬ数据表明ＡＢＣＣ２－２４ＣＣ基因组的Ｃｍａｘ和ＡＵＣ显著低于－２４ＣＴ组ꎬ然而ꎬＯＡＴＰ１Ｂ１并未对奥美沙坦的暴露量产生显著－２４Ｃ>Ｔ并未产生影响(见表４)ꎮ而Ｋｉｍ等[３２]在研究这两ＯＡＴＰ１Ｂ１和ＭＲＰ２对缬沙坦的影响时发现ꎬ以２３名５２１ＴＴ

ꎮ多药耐药相

ＡＵＣ０－４８/μｇ􀅰ｈ􀅰ｍＬ－１２４.８±１１.１ＡＵＣ０－∞/μｇ􀅰ｈ􀅰ｍＬ－１２５.０±１１.２Ｃｍａｘ/μｇ􀅰ｍＬ

Ｔ１/２/ｈ

∗

－１

１６.３±４.３∗１６.５±４.４２.６±０.９７.７±２.３３.３±０.７

∗

２０.１±１０.１２０.２±１０.２

４　ＵＧＴ１Ａ３与沙坦类药物

　注:Ｐ<０.０５表明有显著性差异

Ｔｍａｘ/ｈ

如上所述ꎬ肝药酶２Ｃ９参与了大多数沙坦类药物的体内代谢ꎬ但替米沙坦通过ＵＧＴ代谢为无活性的葡糖苷酸ꎬ这增加６个ＳＮＰ位点ꎬ其中４个(－１７Ａ/ＧꎬＱ６Ｒꎻ－３１Ｔ/ＣꎬＷ１１Ｒꎻ两个为静默位点(－８１Ｇ/Ａ和－４７７Ａ/Ｇ)[３３]ꎮＵＧＴ１Ａ３突变位点在中国人群中发生频率较高ꎬＣｈｅｎ等[３４]检测１２５位受试者的基因ꎬ其中Ｔ３１Ｃ、Ｇ８１Ａ、Ｔ１０４Ｃ的频率分别为２６.８％、２６.８、１０.４％ꎮ而白种人中这三个基因的突变频率更是分布高达６５％、６５％、５８％[３５]ꎮＩｉｅｒｉ等[７]在２０１１年首次考察了３３名日本健康男性受试者葡萄糖醛酸转移酶１Ａ３(ＵＧＴ１Ａ３)基因多态性与替米沙坦药动学之间的关系ꎮ实验证明ꎬＵＧＴ１Ａ３∗１ａ/∗１ａ携带者Ｃｍａｘ高于ＵＧＴ１Ａ３∗２ａ携带者(７４９±４３０ꎬ７２４±５４１ｎｇ􀅰ｍＬ－１)(Ｐ<０.０５)ꎬＵＧＴ１Ａ３∗４ａ携带者Ｃｍａｘ显著高于－１３３Ｃ/ＴꎬＲ４５Ｗꎻ－１４０Ｔ/ＣꎬＶ４７Ａ)可引起氨基酸的改变ꎬ另外水溶性并且易于排泄ꎮ目前研究显示ꎬＵＧＴ１Ａ３ｅｘｏｎ１共发现

影响ꎮ两个转运体对缬沙坦和奥美沙坦产生药代参数差异的原因可能是因为另一个肝脏转运体ＯＡＴＰ１Ｂ３参与ꎬ而替米沙坦是ＯＡＴＰ１Ｂ３的代偿性转运底物ꎬ从而抵消了ＭＲＰ２

ＵＧＴ１Ａ３∗１ａ/∗１ａ携带者(１４２１±４７９ｎｇ􀅰ｍＬ－１ꎬ７４９±４３０

􀅰７２２􀅰

ｎｇ􀅰ｍＬ－１)(Ｐ<０.０１)ꎮ同时ꎬＵＧＴ１Ａ３∗１ａ/∗１ａ、∗２ａ、∗４ａ携

药学研究􀅰ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ２０１９Ｖｏｌ.３８ꎬＮｏ.１２

[７]

ＩＥＩＲＩＩꎬＮＩＳＨＩＭＵＲＡＣꎬＭＡＥＤＡＫꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎｄｐｈａｒ￣ｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｐｒｏｆｉｌｅｓｏｆｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎａｆｔｅｒｔｈｅｏｒａｌｍｉｃｒｏｄｏｓｅａｎｄｔｈｅｒａ￣

[８]

ｐｅｕｔｉｃｄｏｓｅ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔＧｅｎｏｍｉｃｓꎬ２０１１ꎬ２１(８):４９５－５０５.ＡＬ－ＨＵＳＥＩＮＢＡꎬＡＬ－ＡＺＺＡＭＳＩꎬＡＬＺＯＵＢＩＫＨꎬｅｔａｌ.Ｉｎｖｅｓｔｉ￣ｇａｔｉｎｇｔｈｅＥｆｆｅｃｔｏｆＤｅｍｏｇｒａｐｈｉｃｓꎬＣｌｉｎｉｃａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓꎬａｎｄＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｆＭＤＲ－１ꎬＣＹＰ１Ａ２ꎬＣＹＰ３Ａ４ꎬａｎｄＣＹＰ３Ａ５ｏｎ２９６－３０２.

ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＲｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１８ꎬ７２(６):ＯＫＡＤＡＮꎬＭＵＲＡＫＡＭＩＡꎬＵＲＵＳＨＩＺＡＫＩＳꎬｅｔａｌ.Ｅｘｔｒａｃｔｓｏｆ

带者的ＡＵＣ０－２４ｈ分别为２９６９±１４５６、１７０１±９７０、５３４０±１１６８ＵＧＴ１Ａ３∗２ａ、∗４ａ分别为∗１ａ/∗１ａ的２.１９和０.５５倍ꎮ可以看出ꎬ携带ＵＧＴ１Ａ３∗２ａ基因的受试者具有最高的酶活性ꎬ体内消除较快ꎮ反之ꎬＵＧＴ１Ａ３∗４ａ携带者的酶活性较低ꎬ消除缓慢ꎮ２０１３年刘容吉[３３]考察了中国健康受试者中ＵＧＴ１Ａ３多态性对替米沙坦药代动力学的影响ꎬ在分析了ＵＧＴ１Ａ３∗１/∗１、ＵＧＴ１Ａ３∗１/∗２及ＵＧＴ１Ａ３∗１∗４三个基因型后ꎬ结果表明ꎬ三组受试者替米沙坦的Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｖｄ/Ｆ间均有显著性差异ꎬ与日本受试者的体内结果基本一致ꎮ因此ꎬＵＧＴ可能是ｎｇ􀅰ｈ􀅰ｍＬ－１ꎬ差异显著ꎮ对于替米沙坦的清除率ꎬ

[９]

ＩｍｍａｔｕｒｅＯｒａｎｇｅ(Ａｕｒａｎｔｉｉｆｒｕｃｔｕｓｉｍｍａｔｕｒｕｓ)ａｎｄＣｉｔｒｕｓＵｎｓｈｉｕＰｅｅｌ(Ｃｉｔｒｉｕｎｓｈｉｕｐｅｒｉｃａｒｐｉｕｍ)ＩｎｄｕｃｅＰ－ＧｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎａｎｄＣｙｔｏ￣ｃｈｒｏｍｅＰ４５０３Ａ４ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｖｉａＵｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＰｒｅｇｎａｎｅＸ

替米沙坦个体血药浓度差异大的原因之一ꎮ５　展望

沙坦类药物在人体内具有较长半衰期ꎬ大多在１０ｈ以上ꎬ替米沙坦的半衰期更是长达２４ｈꎬ除了高效ꎬ有良好的耐受性之外ꎬ也减少了患者的用药频率ꎮ但其个体差异大ꎬ临床效果及副作用因人而异ꎬ这与遗传因素的影响密不可分ꎮ随着基因分析技术的快速发展ꎬ不同个体基因型对药物效应的差异关系正在逐渐被阐明ꎮ近些年来ꎬ随着全球各地研究人员针对沙坦类药物的基因多态性研究ꎬ我们对其关联性有了一定的了解ꎮ但研究至今ꎬ尚未达成共识ꎬ形成普遍的指导原则ꎮ因此ꎬ要推进沙坦类药物的基因组学研究ꎬ需要不同地区和种族的研究人员间加强合作ꎬ深入探索ꎬ制定科学统一的标准和方案ꎬ选用灵敏、高效、可靠的检测方法ꎬ扩大临床样本量ꎬ进行合理的前瞻性设计ꎬ开展研究ꎮ参考文献:

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ＴꎬＵＦＵＫＡꎬＣＡＮＴＲＩＬＬＣꎬｅｔａｌ.ＰｒｅｄｉｃｔｉｎｇＨｕｍａｎ

ＣｌｅａｒａｎｃｅＵｓｉｎｇＵｐｔａｋｅＣｙｎｏｍｏｌｇｕｓｏｆＯｒｇａｎｉｃＭｏｎｋｅｙＡｎｉｏｎ:ＩｎＴｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇＶｉｔｒｏ－ＩｎＰｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅＳｕｂｓｔｒａｔｅｓ－１０００.

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ＡｒｍｅｄＣ３４３５Ｔ

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ＪＡ.Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎꎬ２０１５ꎬ６５(３ｉｎ

):ｏｆ３７８Ｐａｋｉｓｔａｎｉ

ａＣＹＰ２Ｃ９

－３８１.

ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇｖａｒｉａｔｉｏｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｆＴｏｘｉｃｏｌｔｈｅａｇｅｎｔｄｒｕｇꎬｌｏｓａｒｔａｎꎬ２００８ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒꎬｉｓｎｏｔꎬ１０３(２):ｇｅｎｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄ１７６－ＡＢＣＢ１ｂｙ１７９.

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«药学研究»杂志２０２０年度征订启事

«药学研究»杂志由山东省药品监督管理局主管ꎬ山东省食品药品检验研究院、山东省药学会主办ꎬ山东省药师协会承办ꎬ创刊于１９８２年ꎬ现被«美国化学文摘»、英国ＣＡＢＩ数据库、«中文科技期刊数据库»«中国期刊全文数据库»«中国核心期刊(遴选)数据库»收录ꎬ入选为«中国学术期刊综合评价数据库»统计源期刊ꎮ«药学研究»集知识性、学术性、实用性、服务性于一体ꎬ重点介绍国内外药学研究的新动态、新趋势、新理论和安全用药知识ꎬ交流药品研发、检测技术、新知识和新方法ꎬ为药品监督管理和药品研究、生产、经营、使用服务ꎬ为医药经济快速、协调、健康发展服务ꎬ为人民群众用药安全有效服务ꎮ

栏目设置:专家论坛、实验研究、制剂研究、综述、临床药学、工业药学、药学教育、流通药学、药品不良反应、药物信息等ꎮ

«药学研究»为月刊ꎬ大１６开本ꎬ每期定价１０.００元ꎬ全年定价１２０.００元(含邮资)ꎮ欲订购请通过银行汇款转账至我刊编辑部ꎬ个人汇款需要备注订户名称ꎮ

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