儿童抗n-甲基-d-天冬氨酸受体脑炎的临床特征

JCentSouthUniv(MedSci)

2020,45(1)http://xbyxb.csu.edu.cn

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DOI：10.11817/j.issn.1672-7347.2020.180761

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/20200147.pdf

儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的临床特征

郑静1,2，申金凤1,2，汪爱平1,2，刘玲娟1,2，熊洁1,2，李杏芳1,2，肖阳阳1,2，里健1,2，毛定安1,2，刘利群1,2

（中南大学湘雅二医院

1.儿科；2.儿童脑发育与脑损伤研究室，长沙410011）

[摘要]目的：分析抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR)脑炎患儿的临床特点及预后，为临床早期识别本病提供依据。方法：回顾性分析2015年1月至2018年3月在中南大学湘雅二医院儿科住院的42例抗NMDAR脑炎患儿的临床资料及随访情况，总结其临床特点、治疗效果及预后情况。结果：42例患儿中男15例(35.7%)，女27例(.3%)，男女比例1꞉1.8，年龄(9.20±4.66)岁(最小4个月，最大17岁)。首发症状以癫痫发作(47.6%，20/42)和精神行为异常(35.7%，15/42)最为常见；患儿在病程中累积出现精神行为异常(36/42，85.7%)、癫痫发作(36/42，85.7%)、言语障碍(32/42，76.2%)、运动障碍(28/42，66.7%)、意识障碍(28/42，66.7%)、自主神经功能紊乱(26/42，61.9%)及睡眠障碍(24/42，57.1%)等症状。42例患儿脑脊液抗NMDAR抗体均为阳性；50.0%(21/42)的患儿头颅MRI检查结果异常，病变累及顶叶、额叶、颞叶、枕叶、基底节及视神经等部位，1例患儿病变累及视神经合并髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG)抗体阳性；40例患儿行脑电图检查，92.5%(37/40)出现异常，以弥漫性慢波为主要表现，1例可见δ刷；合并肠系膜畸胎瘤1例，占2.4%(1/42)。出院时mRS评分为2.14±1.46，较住院期间最高mRS评分(3.88±1.38)显著降低(P<0.05)，疗效显著；随访3~39个月，出院后3个月时mRS评分仅为0.81±1.29，与出院时mRS评分比较仍有显著改善，其中76.2%(32/42)mRS评分≤2，预后良好；4.8%(2/42)的患儿复发，无死亡病例。开始免疫治疗时间和病程中最高mRS评分是影响预后的因素，开始免疫治疗时间越早、病程中mRS评分越低，预后越好。结论：癫痫发作、精神行为异常、运动障碍、言语障碍及自主神经功能紊乱是儿童抗NMDAR脑炎的常见临床表现；免疫治疗效果显著，开始免疫治疗的时间和病情严重程度是影响预后的重要因素；抗NMDAR脑炎可合并其他自身抗体，其临床意义及机制有待深入研究。

[关键词]儿童；抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎；临床特征；免疫治疗；预后

Clinicalcharacteristicsofanti-N-methyl-D-aspartate

receptorencephalitisinchildren

ZHENGJing1,2,SHENJinfeng1,2,WANGAiping1,2,LIULingjuan1,2,XIONGJie1,2,LIXingfang1,2,

XIAOYangyang1,2,LIJian1,2,MAODing’an1,2,LIULiqun1,2

(1.DepartmentofPediatrics;2.Childern’sBrainDevelopmentandBrainInjuryResearchOffice,

SecondXiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha410011,China)

收稿日期(Dateofreception)：2018-12-14

第一作者(Firstauthor)：郑静，Email:168212151@csu.edu.cn,ORCID:0000-0003-1995-1730

通信作者(Correspondingauthor)：刘利群，Email:liuliqun@csu.edu.cn,ORCID:0000-0002-0322-16

基金项目(Foundationitem)：国家自然科学基金(81873762)；湖南省科技计划重点研发项目(2018SK2069)。ThisworkwassupportedbytheNationalNaturalScienceFoundation(81873762)andtheKeyResearchandDevelopmentProgramofHunanProvincialDepartmentofScinceandTechnology(2018SK2069),China.

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ABSTRACT

Objective:Toanalyzetheclinicalcharacteristicsandprognosisofchildrenwithanti-N-methyl-D-aspartatereceptor(NMDAR)encephalitisandtoprovideabasisforearlyclinicalidentificationofthisdisease.

Methods:Theclinicaldataof42casesofanti-NMDARencephalitisatDepartmentofPediatrics,SecondXiangyaHospital,CentralSouthUniversityfromJanuary2015toMarch2018werecollected.Theclinicalfeaturesandfollowed-upoutcomeswereanalyzedretrospectively.

Results:Therewere15cases(35.7%)ofmalesand27cases(.3%)offemalesin42children,witharatioof1꞉1.8.Theywereagedfrom4monthsto17years,withanaverageof(9.20±4.66)years.Themostcommoninitialsymptomswereseizures(47.6%，20/42)andmentalbehaviordisorder(35.7%，15/42).Duringthecourseofthedisease，85.7%patients(36/42)hadmentalandbehaviordisorder,85.7%patients(36/42)hadepilepsy，76.2%(32/42)hadspeechdisorder,66.7%patients(28/42)haddyskinesia，66.7%patients(28/42)hadthedecreasedlevelofconsciousness，61.9%patients(26/42)hadautonomicinstability，and57.1%(24/42)patientshadsleepdisorder.AllthechildrenhadpositiveantibodyagainstNMDAreceptorresistanceencephalitisincerebrospinalfluid.HeadMRIshowedtheabnormalincidencewas50.0%(21/42),andthelesionsinvolvedinparietallobe,frontallobe,temporallobe,occipitallobe,midbrain,thalamus,basalgangliaandopticnerve.Therewasapatientwithopticnervedamagecombinedwithmyelinoligodendrocyteglycoprotein(MOG)antibodypositive.Fortycaseswereexaminedbyelectroencephalogram(EEG),92.5%cases(37/40)wereabnormal,mainlyshowingdiffuseslowwaves,andδbrushescouldbeseeninseverecases.Andtherewas1patient(2.4%)complicatedwithmesentericteratoma.ThemRSscore(2.14±1.46)atdischargewassignificantlylowerthanthehighestmRSscore(3.88±1.38)duringhospitalization(P<0.05).After3-39monthsoffollow-up,mRSscoreat3monthsafterdischargewasonly0.81±1.29,whichwasstillimprovedcomparedwiththatatdischarge,76.2%cases(32/42)experiencedcompleteornear-completerecovery(mRSscore≤2),and4.8%(2/42)casesrelapsed.Therewasnomortality;theinitialtimeofimmunotherapyandthehighestmRSscoreinthecourseofthediseasewerethefactorsaffectingtheprognosis.TheearlierthestartingtimeforimmunotherapyandthelowermRSscoreinthecourseofthediseasewere,thebettertheprognosiswas.

Conclusion:Seizures,mentalandbehaviordisorder,dyskinesias,speechdisorderandautonomicinstabilityarecommonclinicalmanifestationsofanti-NMDARencephalitisinchildren.Theeffectofimmunotherapyissignificant,andthetimetostartimmunotherapyandtheseverityofthediseaseareimportantfactorsaffectingtheprognosis.Anti-NMDARencephalitiscanbecombinedwithotherautoantibodies,butitsclinicalsignificanceandmechanismneedfurtherstudy.

KEYWORDS

children;anti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitis;clinicalcharacteristics;immuno-therapy;prognosis

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR)脑炎是临床上最常见的自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis，AE)，临床表现复杂，以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神

症状为主要临床特点[1]。重症患者常出现难治性癫痫、严重的意识障碍，甚至并发呼吸衰竭危及生命[2]。近年来，儿童抗NMDAR脑炎病例逐年增加[3]，但该病头颅影像学及脑电图缺乏特异性表现，诊断

儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的临床特征郑静，等

方法至今尚未普及，且临床上仍缺乏针对儿童患者的诊治指南。因此，研究抗NMDAR脑炎的临床特点，对该病做到早诊断、早治疗，对改善患者预后意义重大。本研究通过对42例抗NMDAR脑炎患儿的临床资料进行回顾性分析，总结抗NMDAR脑炎患儿的临床特点、治疗及预后，旨在提高临床医师对本病的认识，减少误诊。

1对象与方法

1.1对象

回顾性分析2015年1月至2018年3月中南大学湘雅二医院儿科收治的42例临床确诊为抗NMDAR脑炎患儿，其中男15例(35.7%)，女27例(.3%)，年龄(9.20±4.66)岁(最小4个月，最大17岁)；就诊时病程2~60(中位时间10)d。

纳入标准：符合2016年LancetNeurology发表论文[4]中自身免疫性脑炎诊断新标准和/或2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[5]

的诊断标准，且脑脊液抗NMDAR抗体阳性的患者。排除标准：1)中枢神经系统感染性疾病、其他自身免疫性脑炎或代谢性疾病患者；2)24h内出院患者；3)确诊前在外院已接受过免疫治疗的患者；4)确诊治疗后失访者。1.2方法

回顾性分析42例抗NMDAR脑炎患儿的临床资料，包括临床表现、辅助检查结果、治疗效果及随访预后等，并对患儿的住院期间、出院时及出院3个月后的神经功能缺损程度进行比较，以评价其治疗效果及预后。神经功能缺损程度采用改良Rankin量表(modifiedRankinScale，mRS)[6]进行评估，其中0~1分为完全康复，2~3分为部分康复，4~5分为有限康复或死亡。并将随访3个月时mRS评分≤2定义为预后良好，mRS评分≥3定义为预后欠佳。入住儿童重症监护室(pediatricintensivecareunit，PICU)指征：存在昏迷或者癫痫持续状态；合并明显自主神经功能紊乱(心率、血压不稳定)；中枢性低通气导致的呼吸衰竭，需呼吸机辅助呼吸。1.3随访

对患儿进行3~39个月的随访。随访方式包括门诊随访、再次住院及电话回访。记录患儿的临床症状的变化，观察患儿的临床表现、疾病缓解和复发情况等。1.4统计学处理

所有数据采用SPSS22.0统计学软件进行统计分

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析。正态分布的计量资料以均数±标准差(ˉx

±s)表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析；不服从正态分布的计量资料则采用中位数(数值范围)表示；计数资料用例(百分比)表示，率的比较采用χ2检验或Fisher’s确切概率法；多因素分析采用logistic逐步回归分析。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

22..11.1临床表现45.2%(19/42)前驱症状

的患儿发病前有发热、咳嗽、鼻塞

等呼吸道感染症状，16.7%(7/42)的患儿有头痛及呕吐，2.1.238.1%(16/42)的患儿无明确前驱症状(表1)。以癫痫发作及精神行为异常最为常见，其次为

首发症状

运动障碍、语言障碍、认知障碍、意识水平下降(表1)。其中6例(14.3%，6/42)以癫痫发作起病的患儿病初被误诊为癫痫；4例(9.5%，4/42)以精神行为异常起病的患儿首诊于精神科。2.1.3病程中，累积症状

85.7%的患儿出现精神行为异常，表现

为阵发性烦躁、喜怒无常等；85.7%的患儿出现癫痫发作；76.2%的患儿出现言语障碍，表现为缄默、失语及胡言乱语等；66.7%的患儿出现运动障碍，表现为面部、口舌及肢体不自动运动、行走不稳等；66.7%的患儿出现不同程度的意识障碍；61.9%的患儿出现自主神经功能紊乱，表现为心动过缓或过速、多汗、非感染性低热及大小便失禁等；57.1%的患儿出现睡眠障碍，表现为夜间睡眠减少、夜间睡眠中断或烦躁、入睡差等；16.7%的患儿出现中枢性低通气(表1)。22..22.1辅助检查所有患儿接受了脑脊液检查，其中脑脊液

36例行颅内

压测定，30.6%(11/36)的患儿颅内压增高。脑脊液白细胞计数轻度增多(10×106/L~165×106/L)者占57.1%(24/42)，皆以单核细胞为主；2.4%(1/42)的患儿蛋白质升高，4.8%(2/42)的患儿糖升高，2.4%(1/42)的患儿氯化物升高；病原学检查皆阴性。2.2.242抗例NMDAR患儿脑抗体

脊液抗NMDAR抗体均为阳性

(100.0%)，同期血清抗NMDAR抗体检测有11.9%(5/42)呈阴性(表1)。

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表1抗NMDAR脑炎患儿的临床特点

Table1Clinicalcharacteristicsofchildrenwithanti-NMDARencephalitis

临床特点性别男女前驱症状无

呼吸道感染症状头痛及呕吐首发症状癫痫发作精神行为异常运动障碍言语障碍认知障碍意识水平下降病程中累积出现的症状精神行为异常癫痫发作言语障碍运动障碍意识障碍自主神经功能紊乱睡眠障碍中枢性低通气脑脊液抗NMDAR阳性

36363228282624742

85.785.776.266.766.761.957.116.7100.0

20153211

47.635.77.14.82.42.4

16197

38.145.216.7

1527

35.7.3

例数

百分比/%

临床特点头颅MRI异常脑电图异常入住PICU人数治疗肿瘤切除免疫治疗一线治疗CSIVIGCS+IVIG一线治疗+二线治疗CS+IVIG+CTXCS+IVIG+RTXCS+IVIG+RTX+PE

其他治疗机械通气治疗抗癫痫治疗

控制精神症状药物治疗预后预后良好预后欠佳复发死亡

321020

76.223.84.80.0

42725

9.5.259.5

14231222711821

2.4100.073.84.84.8.226.219.04.82.4

例数213711

百分比/%50.092.526.2

2.2.3脑电图

散在脑白质病变，无累及海马区者。同一患儿可多部位同时受累。MRI增强后26.2%(11/42)有不同程度的脑膜强化(表1)。2.2.5合并肿瘤筛查

40例患儿接受了脑电图检查，其中92.5%(37/40)

脑电图异常，62.5%(25/40)表现为背景活动慢，以异常δ慢波发放为主，占60%(24/40)，1例出现典型δ刷；30%(12/40)患儿监测到尖波、棘波、尖慢波等异常放电。32例患儿在治疗3~39个月后复查，16例脑电图恢复正常，16例背景慢波好转，6例患儿仍伴有尖波、尖慢波等痫样放电。其中合并δ刷的患儿治疗4个月后脑电图背景活动仍慢，以θ波活动为主，睡眠期有尖波，治疗15个月后复查脑电图仍存在慢波及少量尖波(表1)。2.2.4头颅MRI

42例患儿均行头颅MRI检查，异常者50.0%(21/

42例患儿均行肿瘤筛查，血清神经元烯醇化酶

(NSE)、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、绒毛膜促性腺激素(β-HCG)指标正常；腹部及盆腔B超(女性)无异常；胸部CT无异常；1例7岁女性患儿腹部CT提示腹腔占位性病变，行手术切除后病理切片证实为肠系膜畸胎瘤；血和脑脊液抗Hu，Yo，Ri抗体、抗坍塌反应调节蛋白5(collapsinresponsemediatorprotein5，CRMP5)抗体及抗Ma2抗体均未发现异常。2.2.6其他相关检查

血红细胞沉降率、C-反应蛋白、免疫相关检查：

42)，其中病变累及顶叶者占9.5%(4/42)、额叶4.8%(2/42)、颞叶11.9%(5/42)、枕叶7.1%(3/42)、基底节区2.4%(1/42)、丘脑4.8%(2/42)，2.4%(1/42)有脑多发性囊肿，4.8%(2/42)累及视神经，9.5%(4/42)表现为

C3，C4，Ig，抗核抗体(antinuclearantibody，ANA)，抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophilcytoplasmicantibody，ANCA)未见异常。4.8%(2/42)的患儿甲状

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腺球蛋白抗体及甲状腺过氧化物酶抗体显著增高合并桥本氏甲状腺炎。2.4%(1/42)的患儿合并抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG-IgG)抗体(血清1∶100，脑脊液1∶10)阳性。2.3治疗2.3.1切除肿瘤

42例患儿中仅1例腹部CT提示腹腔占位性病变，

击治疗1周后，有9.5%(4/42)的患儿出现一过性眼压增高，将激素减量治疗5~7d后，眼压迅速下降正常，而后继续维持治疗，眼压未再增高。2.3.3其他治疗

其他治疗包括机械通气治疗4例(9.5%)、抗癫痫

治疗27例(.3%)和控制精神症状治疗25例(59.5%)。2.4疗效分析及预后2.4.1疗效分析2.4.2预后

出院时mRS评分为2.14±1.46，显著低于住院期间

经手术切除后，病理检查证实为肠系膜畸胎瘤，术后第2天患儿精神行为异常等症状显著改善，后续辅以糖皮质激素联合免疫球蛋白治疗后，患儿完全康复。2.3.2免疫治疗

最高mRS评分(3.88±1.38，P<0.01)，提示疗效显著。

出院3个月时mRS评分仅为0.81±1.29，与出院

患儿均接受免疫治疗，一线免疫治疗2周后临床

时mRS评分比较明显降低(P<0.01)，其中76.2%(32/42)的患儿mRS评分≤2，提示预后良好。在随访过程中，4.8%(2/42)的患儿复发，复发后免疫治疗仍效果显著，无死亡病例(表1)。2.5影响预后的因素分析

单因素分析发现：病程中累积出现症状数、住院期间最高mRS评分及开始免疫治疗时间3个因素与预后关系密切，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。再将病程中累积出现症状数、住院期间最高mRS评分及免疫治疗开始时间进行logistic回归分析，结果显示：住院期间最高mRS评分(OR=0.278，95%CI：0.043~0.476)及免疫治疗开始时间(OR=1.604，95%CI：1.108~2.379)是影响预后的因素(P<0.05，表3)。

症状、体征无改善者，则加用二线免疫治疗。其中一线治疗者占73.8%(31/42)，一线联合二线免疫治疗者占26.2%(11/42)。一线免疫治疗包括：单独糖皮质激素(glucocorticoid，CS)治疗者4.8%(2/42)，单纯免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin，IVIG)治疗者4.8%(2/42)，CS联合IVIG治疗者.2%(27/42)。一线联合二线免疫治疗包括：CS联合IVIG及环磷酰胺(CTX)治疗者19.0%(8/42)，CS联合IVIG及利妥昔单抗(RTX)治疗者4.8%(2/42)，2.4%(1/42)的患儿接受CS，IVIG，RTX联合血浆置换(plasmaexchange，PE)治疗。免疫治疗开始的时间4~70(中位时间15)d。住院时间13~137(中位住院时间34)d(表1)。激素冲

表2影响抗NMDAR脑炎预后的因素

Table2Factorsassociatedwithoutcomeoftheanti-NMDARencephalitis影响因素年龄/岁性别(男/女)累积出现症状数住院期间最高mRS评分免疫治疗开始时间/d头颅MRI/例异常正常

脑脊液抗NMAR/例++++++脑电图/例异常正常

273

100

0.560

41612

082

1616

55

0.260

预后良好(n=32)9.08±4.4911/214.69±2.263.66±1.4915.31±11.29

预后欠佳(n=10)9.60±5.384/66.40±0.974.60±0.5235.00±14.48

t或χ2-0.3080.105-2.312-1.947-4.449<0.001

P0.7600.7460.0020.0040.0001.000

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表3影响抗NMDAR脑炎预后的多因素logistic回归分析结果

Table3Multifactorlogisticregressiveanalysisoftheanti-NMDARencephalitis

影响因素累积出现症状数住院期间最高mRS评分免疫治疗开始时间

β−0.499−1.980.473

SE0.6620.5690.201

Waldχ20.56710.745.517

OR0.6070.2781.604

95%CI0.166~2.2240.043~0.4761.081~2.379

P0.4510.0020.019

3讨论

2005年Roberta等[7]首先报道了抗NMDAR脑炎，其致病靶抗原NMDAR随后被Josep[8]证实。随着抗体检测技术的深入开展，儿童抗NMDAR脑炎发病率仅次于急性脱髓鞘性脑脊髓炎，约占自身免疫性脑炎患儿的80%，高于任何一种病毒性脑炎[9]。一项多中心研究[3]观察了577例抗NMDAR脑炎患者，发现其主要影响年轻人，男女比例约为1꞉4，约40%为儿童，但低龄儿童发病率较低[10]。本研究中最小年龄患儿为4月龄，低于目前文献[11]报道最小发病年龄6月龄；男女比例为1꞉1.8，女性发病率低于文献报道，考虑病例数相对较少，可能导致数据分布产生偏差。

抗NMDAR脑炎的临床表现多样，呈急性或亚急性起病，渐进式病程[12]。临床上常表现为各类综合征，包括精神行为异常、语言障碍、运动障碍、意识障碍、癫痫发作、自主神经功能紊乱等[3]，其中癫痫发作在儿童中发生率较高，而精神行为异常在成人更为常见[13]。本研究患儿亦以癫痫发作和精神行为异常为最常见的首发症状，病程中半数以上累积出现语言障碍、运动障碍及自主神经功能紊乱等症状，其中14.3%(6/42)的患儿最初被误诊为癫痫，9.5%(4/42)的患儿首诊于精神科，故对于抽搐频繁、药物难以控制的癫痫以及不明原因的精神行为异常、运动障碍患儿，应尽早行脑脊液及血清抗NMDAR抗体检测，明确是否为抗NMDAR脑炎。同时提示精神行为异常作为一种新型的抗NMDAR脑炎的临床症状，急需得到临床医师尤其是精神科医师的高度重视。另外，值得注意的是，本研究仅2例患儿以言语障碍为首发症状，但在病程中76.2%(32/42)患儿出现言语障碍，主要表现为缄默、失语及胡言乱语等，且该症状恢复较慢，和文献[14-15]报道言语障碍在儿童病例中较为突出相符，其机制可能与病变损害大脑语言区域有关。自主神经功能障碍多在抗NMDAR脑炎患者疾病后期出现，且成为患者需要心肺复苏、呼吸机辅助通气及转入重症监护室的重要原因。本研究61.9%(26/42)的患儿出现自主神经功能

紊乱，16.7%(7/42)因中枢性低通气及心律失常等严重自主神经功能紊乱入住重症监护室，予呼吸机辅助通气或气管切开，说明严密监测抗NMDAR脑炎患儿的生命体征，关注自主神经功能紊乱症状对抗NMDAR脑炎患儿尤为重要。

脑脊液及血清抗NMDAR抗体的检测对于明确患者的诊断至关重要。14.0%的抗NMDAR脑炎患者仅在脑脊液中检测到抗体，而血清中抗体为阴性，且同一患者中脑脊液和血清中的抗体谱亦可能不尽相同[16]。本研究所有患儿脑脊液中抗NMDAR抗体阳性，但同期血清中抗体检测有11.9%(5/42)呈阴性。因此，对于临床疑诊为抗NMDAR脑炎的患者，同时检测血清及脑脊液抗NMDAR抗体能显著降低漏诊率。本研究92.5%(37/40)患儿脑电图异常，主要表现为背景活动慢，以δ慢波为主，部分合并有尖波、棘波、尖慢波等痫样放电。其中1例表现为典型的δ刷，该患儿病情重，病程长，最高mRS评分为5，首次住院57d，累积住院4次，并于首次住院时即开始一线治疗联合二线CTX冲击治疗，出院时患儿仍有间断抽搐及运动障碍，mRS评分为3。此后多次复查脑电图提示背景活动慢，至随访15个月时患儿脑电图才较前明显改善，但仍有慢波及少量尖波发放，再次提示δ刷的出现和抗NMDAR脑炎患者的病情严重程度及预后相关[17]。

近年来，抗NMDAR脑炎与其他自身抗体叠加出现的现象逐渐被发现，但仅有零星报道，其发生机制尚不明确[18-19]。本研究中1例12岁男性患者以抽搐起病，病程中出现视物模糊，完善视神经MRI检查，结果提示视神经及视神经鞘膜线状强化，血清及脑脊液MOG-IgG抗体阳性，最终确诊为抗NMDAR脑炎合并MOG抗体相关脑脊髓炎，予以免疫治疗后好转。抗体的叠加常导致临床症状及影像学表现的叠加。本例患儿既有脑病的表现，又存在视神经受累，临床症状复杂，导致诊断更加困难。需与其他中枢炎症性脱髓鞘疾病，如急性播散性脑脊髓膜炎、多发性硬化等相鉴别。

免疫治疗是抗NMDAR脑炎治疗的主要手段。一线治疗方案主要包括CS，IVIG和PE，文献[3,20]报

儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的临床特征郑静，等

道30%~50%的患儿对一线治疗效果欠佳，可予二线治疗。经过一线联合二线免疫治疗，约80%的患者预后良好[21]，12%~25%的病例可能复发，尤其见于首次发作时未接受免疫治疗的患者[8]。本研究中一线治疗者占73.8%，一线联合二线免疫治疗占26.2%。11例一线联合二线免疫治疗的患儿皆入PICU，病情危重。经规律、足疗程的免疫治疗后，88.1%的患儿出院时mRS评分得到显著改善，且对于一线免疫治疗效果不显著的患者，及时予以二线免疫治疗仍可以取得良好疗效，故免疫治疗仍为抗NMDAR脑炎主要且有效的治疗方法。但本研究9.5%患儿在激素冲击治疗1周后眼压明显升高，激素减量后眼压逐渐下降，可能是异常敏感的房水流出通道阻力增加所致。激素性高眼压可发生于任何年龄，青少年(尤其10岁以下儿童)对激素更加敏感，高压眼症发生率更高[22]。所以儿童患者在激素免疫治疗过程中监测眼压，以免造成永久性视功能损害。

目前关于儿童抗NMDAR脑炎的报道因对疾病好转定义的不同及随访时间的长短不同，抗NMDAR脑炎好转率波动在65%~85%之间[10,23-24]。本研究随访3~39个月的结果显示：出院3个月时的mRS评分较出院时mRS评分显著改善，且76.2%的患儿mRS评分≤2，说明抗NMDAR脑炎预后良好，但疾病的恢复需要一个较长的过程。部分研究

[3,10,25]

报道早期

切除肿瘤、早期免疫治疗与预后相关。本研究对影响预后的相关因素进行了分析，结果显示：病程中最大mRS评分和开始免疫治疗的时间是影响预后的关键因素。病程中mRS评分越低、开始免疫治疗的时间越早，预后越好，与Irani等[21]

的研究一致。在随访过程中，笔者发现4.8%的患儿复发，明显低于文献[26]报道的12%~25%，其原因可能与本研究合并肿瘤病例少、随访时间过短有关。研究[27]显示：1例38岁女性抗NMDAR脑炎患者，经免疫治疗后病情明显缓解，随访1.5年无任何临床表现，但在确诊7年后复发。另有研究[28]提示部分抗NMDAR脑炎患者由于并发肿瘤而复发。故本研究仍需进一步加强随访，在随访期间注意进行肿瘤筛查。利益冲突声明：作者声称无任何利益冲突。参考文献

[1]

王得新,刘磊.自身免疫性脑炎现代概念与分类[J].中国实用内科杂志,2012,32(11):824-825.

WANGDexing,LIULei.Themodernconceptandclassificationofautoimmuneencephalitis[J].ChineseJournalofPracticalInternalMedicine,2012,32(11):824-825.

53

[2]

MckeonA.Paraneoplasticandotherautoimmunedisordersofthecentralnervoussystem[J].Neurohospitalist,2013,3(2):53-.

[3]TitulaerMJ,MccrackenL,GabilondoI,etal.Treatmentandprognosticfactorsforlong-termoutcomeinpatientswithanti-NMDAreceptorencephalitis:anobservationalcohortstudy[J].LancetNeurol,2013,12(2):157-165.

[4]GrausF,TitulaerMJ,BaluR,etal.Aclinicalapproachtodiagnosisofautoimmuneencephalitis[J].LancetNeurol,2016,15(4):391-404.

[5]中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[J].中华神经科杂志,2017,50(2):91-98.

NeurologyBranchofChineseMedicalAssociation.Consensusofexpertsondiagnosisandtreatmentofautoimmuneence-phalitisinChina[J].ChineseJournalofNeurology,2017,50(2):91-98.

[6]SulterG,SteenC,DeKeyserJ.UseoftheBarthelindexandmodifiedRankinscaleinacutestroketrials[J].Stroke,1999,30(8):1538-1541.

[7]RobertaV,WarrenM,BeauA,etal.Paraneoplasticence-phalitis,psychiatricsymptoms,andhypoventilationinovarianteratoma[J].AnnNeurol,2005,58(4):594-604.

[8]JosepD,ErdemT,Hai-YanW,etal.Paraneoplasticanti-N-methyl-D-aspartate

receptor

encephalitis

associated

with

ovarianteratoma[J].AnnNeurol,2007,61(1):25-36.

[9]GableMS,SheriffH,DalmauJ,etal.ThefrequencyofautoimmuneN-methyl-D-aspartatereceptorencephalitissur-passesthatofindividualviraletiologiesinyoungindividualsenrolledinthecaliforniaencephalitisproject[J].ClinInfectDis,2012,54(7):9-904.

[10]SartoriS,NosadiniM,CesaroniE,etal.Paediatricanti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitis:ThefirstItalianmulticentercaseseries[J].EurJPaediatrNeurol,2015,19(4):453-463.

[11]

张炜华,王晓慧,方方,等.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎102例临床特征及随访[J].中国循证儿科杂志,2016,11(3):182-186.

ZHANGWeihua,WANGXiaohui,FANGFang,etal.Cinicalcharacteristicsandfollow-upofanti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitisin102children[J].ChineseJournalofEvidenceBasedPediatrics,2016,11(3):182-186.

[12]DalmauJ,LancasterE,Martinez-HernandezE,etal.Clinicalexperienceandlaboratoryinvestigationsinpatientswithanti-NMDARencephalitis[J].LancetNeurol,2011,10(1):63-74.[13]ViaccozA,DesestretV,DucrayF,etal.Clinicalspecificitiesofadult

male

patients

with

NMDA

receptor

antibodies

encephalitis[J].Neurology,2014,82(7):556-563.

[14]MannAP,GrebenciucovaE,LukasRV.Anti-N-methyl-D-aspartate-receptorencephalitis:diagnosis,optimalmanagement,andchallenges[J].TherClinRiskManag,2014,10:517-525.[15]ArmangueT,Petit-PedrolM,DalmauJ.Autoimmuneen-cepha-litisinchildren[J].JChildNeurol,2012,27(11):1460-1469.[16]Gresa-ArribasN,TitulaerMJ,TorrentsA,etal.Antibodytitresatdiagnosisandduringfollow-upofanti-NMDAreceptor

54

encephalitis:aretrospectivestudy[J].LancetNeurol,2014,13(2):167-177.

[17]SchmittSE,KimberlyP,FrechetteES,etal.Extremedeltabrush:auniqueEEGpatterninadultswithanti-NMDAreceptorencephalitis[J].Neurology,2012,79(11):1094-1100.

[18]TitulaerMJ,HöftbergerR,IizukaT,etal.Overlappingdemyelinatingsyndromesandanti-NMDAreceptoren-cepha-litis[J].AnnNeurol,2014,75(3):411-428.

[19]FanS,XuY,RenH,etal.Comparisonofmyelinoligodendrocyteglycoprotein(MOG)-antibodydiseaseandAQP4-IgG-positiveneuromyelitisopticaspectrumdisorder(NMOSD)whentheyco-existwithanti-NMDA(N-methyl-D-aspartate)receptorencephalitis[J].MultSclerRelatDisord,2018,20:144-152.

[20]AnastasiaZ,EvgeniaK,AurélienV,etal.TreatmentandoutcomeofchildrenandadolescentswithN-methyl-D-aspartatereceptorencephalitis[J].JNeurol,2015,262(8):1859-1866.

[21]IraniSR,VincentA.NMDAreceptorantibodyencephalitis[J].CurrNeurolNeurosciRep,2011,11(3):298-304.

[22]

钱立峰,王敏,付蓉花,等.儿童糖皮质激素性高眼压症和青光眼的诊疗经验[J].医药论坛杂志,2017,38(8):33-35.QIANLifeng,WANGMin,FURonghua,etal.Experienceofdiagnosisandtreatmentofchildrenglucocorticoidhigh-intraocularpressureandglaucoma[J].JournalofMedicalForum,2017,38(8):33-35.

本文引用：郑静,申金凤,汪爱平,刘玲娟,熊洁,李杏芳,肖阳阳,里健,毛定安,刘利群.儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的临床特征[J].中南大学学报(医学版),2020,45(1):47-54.DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2020.180761

Citethisarticleas:ZHENGJing,SHENJinfeng,WANGAiping,LIULingjuan,XIONGJie,LIXingfang,XIAOYangyang,LIJian,MAODing’an,LIULiqun.Clinicalcharacteristicsofanti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitisinchildren[J].JournalofCentralSouthUniversity.MedicalScience,2020,45(1):47-54.DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2020.180761

中南大学学报(医学版),2020,45(1)http://xbyxb.csu.edu.cn

[23]

ArmangueT,TitulaerMJ,MálagaI,etal.Pediatricanti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitis-clinicalanalysisandnovelfindingsinaseriesof20patients[J].JPediatr,2013,162(4):850-856.

[24]

ScheerS,JohnRM.Anti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitisinchildrenandadolescents[J].JPediatrHealthCare,2016,30(4):347-358.

[25]

SharmaB,HandaR,PrakashS,etal.Anti-NMDAreceptorencephalitis:Aneurologicaldiseaseinpsychiatricdisguise[J].AsianJPsychiatr,2014,7(1):92-94.

[26]GabilondoI,SaizA,GalanL,etal.Analysisofrelapsesinanti-NMDARencephalitis[J].Neurology,2011,77(10):996-999.[27]

ChiangS,GargT,HuA,etal.Pearls&Oy-sters:Relapseofanti-NMDAreceptorencephalitisafterpriorfirst-andsecond-lineimmunotherapy[J].Neurology,2018,90(20):936-939.

[28]

黄刚,邹雪琴,王燕梅,等.复发性抗NMDA受体脑炎的临床及复发原因分析[J].中风与神经疾病杂志,2016,33(12):1111-1114.

HUANGGang,ZOUXueqin,WANGYanmei,etal.TherecurrentNMDAreceptorencephalitisclinicalandcauseanalysisofrecurrence[J].JournalofApoplexyandNervousDiseases,2016,33(12):1111-1114.

（本文编辑郭征）