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第１７卷第３期 淮海工学院学报（自然科学版） ＶｏＩ．１７ ＮＯ．３ ２００８年９月 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕａｉｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｓｅｐ．２００８ 文章编号：１６７２—６６８５（２００８）０３—００４０—０５ 拉米夫定的合成和应用研究进展 刘玮炜，龚 峰，程 亮，赵跃强，唐丽娟 （淮海工学陡化学工程学院，江苏连云港２２２００５） 摘 要：拉米夫定是一种嘧啶核苷类抗病毒药物，主要用于慢性乙型肝炎的治疗。就拉米夫定的合 成、作用机制、临床应用及毒副作用等方面的研究进展进行了综述。 关键词：拉米夫定；合成；综述 中图分类号：０６２６ 文献标识码：Ａ Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ ＬＩＵ Ｗｅｉ—ｗｅｉ，ＧＯＮＧ Ｆｅｎｇ，ＣＨＥＮＧ Ｌｉａｎｇ，ＺＨＡＯ Ｙｕｅ—ｑｉａｎｇ，ＴＡＮＧ Ｌｉ—ｊｕａｎ （Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｈｕａｉｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００５，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ ｉｓ ａ ｔｙｐｉｃａｌ ａｎｔｉｖｉｕｓ ａｇｅｎｔ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ，ｍａｉｎｌｙ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．Ｔｈｅ ｌａｔｅｓｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｌ ａｍｉｖｕｄｉｎｅ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｉｔｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｔｉｖｉｕｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｉｓ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｒｅｖｉｅｗ 拉米夫定（１ａｍｉｖｕｄｉｎｅ，又称３ＴＣ），商品名为贺 普丁（ｅｐｉｖｉｒ），化学名为２Ｒ－ｃｉｓ－４一氨基一１一（２一羟甲基一 肿／ １，３一氧硫杂环戊烷－５－基）一２－１Ｈ一嘧啶酮，是由加拿大 Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ公司研制的核苷类抗病毒药，由英 拉米夫定 国Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ公司于１９９５年首次在美国上 市，１９９６年在英国上市［１］，临床用于治疗慢性乙型 Ｈ 肝炎。ＢＣＨ一１８９作为有效的抗ＨＩＶ化合物是 ＢＣＨ－１８９ ＢＥＬＬＥＡＵ等［２］于１９９０年首次报道的，ＢＣＨ一１８９ 图１ 拉米夫定和ＢＣＨ＿１８９的结构式 有两个手性中心，存在４个立体异构体，拉米夫定是 Ｆｉｇ．１ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａ ｏｆ ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ ａｎｄ ＢＣＨ－１８９ 其中之一，其绝对立体构型为（２Ｒ，５Ｓ）（见图１）。作 为ＨＩＶ抑制剂，拉米夫定表现出很高的药理活性和 １拉米夫定的合成 较低的毒性，其毒性比齐多夫定（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ，又称 ＡＺＴ）低１Ｏ倍左右。后来人们发现拉米夫定同时具 拉米夫定的分子结构可分为两部分：氧硫杂环 有抗ＨＩＶ－Ｉ，抗ＨＩＶｑＩ及抗ＨＢＶ的作用。鉴于此，拉 部分和胞嘧啶部分（图１）。胞嘧啶基本身对分子的 米夫定成为人们关注的热点。本文就拉米夫定的合 手性不会产生任何影响，因此拉米夫定不对称合成 成、作用机制、临床应用和发展前景作一综述。 需要跨越两个障碍：①（２Ｒ，５Ｓ）氧硫杂环的合成； 收稿日期：２００８—０７—１３；修订日期：２００８—０９—０６ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（２０６７２０９０）；江苏省“六大人才高峰”资助项目（０７一Ａ－Ｏ２４）；江苏省海洋生物技术重点建设实验室 开放课题资助项目（２００６ＨＳＯｌ４）；淮海工学院学科建设基金资助项目（ＸＫ２００３１１） 作者简介：刘玮炜（１９６５一），女，江苏滨海人，淮海工学院化学工程学院教授，博士，主要从事有机合成等方面的研究，（Ｅ－ｍａｉｌ）ｌｉ— ｕｗｗ２ＯＯ７１ｙ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｅｎ。 维普资讯 http://www.cqvip.com
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４２ 淮海工学院学报（自然科学版） ２００８年９月 Ｍｅ２Ｓ ＨＳＣＨ２Ｃ０２Ｈ，Ｃ６ＨｓＭｅ ／、、／０ ０ ＴＢＤＰＳＯ 、 、ｆ 垒 旦： ！：二！！羔 Ａｃ，０ Ｒ０ ｓ ０Ａｃ 。 Ｒ。 ＴＭＳ—ｃｙｔｏｓｉｎｅ，ＳｎＣＬ，ＣＨ２Ｃ１ Ｒ。 Ｂｕ４ＮＦ，ＴＨＦ ＼ｓ ｏ Ｈ。 图３合成路线Ｂ（顺式ＢＣＨ－１８９外消旋体合成） Ｆｉｇ．３ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ Ｂ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｃｉｓ－（４－）一ＢＣＨ－１８９） ６ ∞ 一 Ｐｈ（ＯＡｃ）４ ４ Ｎ Ｃ 碱性树脂 。 ｆｌ ，－Ｏ２ＣＰｈ ｓ Ｊ ＮＨ２ 。 ｌ￣ ＂Ｏ２ＣＰｈ 、 图４合成路线Ｃ Ｆｉｇ．４ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ Ｃ １．４路线Ｄ 混合溶剂重结晶可得纯的化合物８，最后以四氢锂 ＪＩＮ等在前人工作的启发下，认识到合成拉米 铝为还原剂进行还原反应后即可得到拉米夫定，反 夫定有制备手性硫杂呋喃环非糖取代基和寻找适合 应具体过程如图５所示［８］。 于不同底物立体选择性糖基化的反应条件两个难 该路线重要中间体６是２位与Ｌ－薄荷醇成酯 点。为此，他们以乙醛酸和１，４一二噻烷一２，５－￣－醇为 的化合物，有很高的立体化学选择性，给研究工作带 原料，采用了如图５所示的路线合成拉米夫定，总收 来了方便。 率达２４％。首先化合物１与水合乙醛酸共沸生成 现有拉米夫定的制备方法中，多数合成步骤繁 单一ｐ异构体２，进而与乙酸酐作用生成口， 体的混 多，手性药物大部分由ＨＰＬＣ色谱法获得。由简便的 合物３和４（ （３）： （４）一１：２），重结晶分离到化合 原料和优化的合成步骤，并通过化学拆分方法来获得 物４的白色结晶后，使其与Ｌ＿薄荷醇发生酯化反 高收率的手性药物，于商业上的大量制备有重要意 应，可定量地生成混合物６和５（物质的量比为１： 义 ］。以乙醛酸和１，４一二噻烷一２，５一二醇为原料，反 １），低温下重结晶可得到单一异构体６，此酯化反应 应路线较短，操作容易；该路线中引入了薄荷醇作为 过程中，不会有ａ体生成；接下来化合物６与嘧啶衍 手性拆分试剂，可直接得到旋光性的拉米夫定；整个 生物缩合生成混合物８和７（ （８）： （７）：２３：１），用 反应的原料来源不困难，因此这条合成路线较好。 维普资讯 http://www.cqvip.com
第３期 刘玮炜等：拉米夫定的合成和应用研究进展 ４３ 叫 Ｈ０ ｉｒ Ｈｏ ２Ｃ每 ２Ｓ，５Ｓ ５ｉｓｏｍｅｒＡ。 一肿 ＋２Ｒ，５Ｒ ｉｓｏｍｅｒ Ｈ。 （ａ）乙醛酸水合物，ｔ－ＢｕＯＭｅ，回流；（ｂ）（ｉ）Ａｃ２Ｏ，ＭｅＳＯ３Ｈ；（ｉｉ）重结晶；（ｃ）（ｉ）（一）一Ｌ—ｍｅｎｔｈｏｌ，ＤＣＣ，ＤＭＡＰ，ＣＨ２Ｃｌｚ； （ｉｉ）重结晶；（ｄ）（ＴＢＤＭＳ）２一ｃｙｔｏｓｉｎｅ，ＴＭＳＩ，ＣＨ２Ｃ１２；（ｅ）ＬｉＡｌＨ４，ＴＨＦ。Ｒ （－－）一Ｌ—ｍｅｎｔｈｙｌ 图５合成路线Ｄ Ｆｉｇ．５ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ Ｄ ２拉米夫定的作用机制 浓度下降，甚至转阴，服药期间疗效好，能保持良好的 转阴状态；服药１２周， 复常率达６Ｏ ；能显著改 拉米夫定可在ＨＢＶ感染细胞和正常细胞内代 善肝脏的炎症性病变，减少肝纤维化的进展，并使乙 谢生成拉米夫定三磷酸盐。它是拉米夫定的活性形 型肝炎ｅ抗原的血清转换率增加，在进行长期治疗时 式，既是ＨＢＶ聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底 耐受性良好。③本品不抑制共价闭合环状ＤＮＡ。 物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒ＤＮＡ链中，阻 因此停药后易反跳，故需长期服药。④ＹＭＤＤ变异 断病毒ＤＮＡ的合成。拉米夫定能迅速抑制ＨＢＶ 株产生是本品耐药的主要原因。据Ⅲ期临床研究显 复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清 示，用本品１年后从１４ ～３２ ９／６的病例中检测到 转氨酶降至正常，长期使用可显著改善肝脏坏死炎 ＹＭＤＤ变异株。⑤费用较低，患者顺从性好。而中 症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化进展［１ 。 药与拉米夫定联合治疗慢性乙型肝炎，两者可互相起 到取长补短作用，亦可获得更好的临床疗效。有学者 ３临床应用特点 认为［１６－２２］，中药与拉米夫定联合治疗，可能是通过中 药的预处理，增强了拉米夫定的敏感性，中药的多靶 拉米夫定是目前国际治疗乙肝的主要药物［１。 。 点抗病毒作用与拉米夫定的协同作用，弥补了拉米夫 成人口服贺普丁０．５～１ ｈ左右达血药峰质量浓度 定用药间歇期达不到有效作用浓度的不足，但此机制 ｐ一１．１～１．５ ｇ／ｍＬ，生物利用度为８Ｏ ～８５ 。拉米 尚需进一步研究证实。 夫定的平均分布容量为１．３～１．５ Ｌ／ ，提示本品除 可在循环系统流动外，还可穿透组织，这种特性有利 ４ 毒副作用 于药物修复ＨＢＶ感染的肝细胞，还可通过血脑屏障 进入脑脊液。在治疗剂量范围内，贺普丁的药物代谢 常见的不良反应有上呼吸道感染样症状，头痛、 动力学呈线性关系。它主要以药物原型经肾脏排泄， 恶心、身体不适、腹痛、腹泻，症状一般较轻可自行缓 肾脏排泄约占总清除率的７Ｏ 左右，仅５ ～１Ｏ 被 解［２３－２４］。临床应用时注意对患者的临床情况及病毒 代谢为反式亚砜的形式一并从尿中排泄。患者肾功 学指标进行定期检查。如果停药，要对患者进行严 能不全影响贺普丁的代谢，其清除半衰期为５～７ ｈ。 密观察。若肝炎恶化，应考虑重新用药治疗。对于 它的具体表现为：①纯左旋体（一）一对映体脱氧胞嘧 肌酐清除率小于２０ ｍｇ／ｍｉｎ的患者，不能使用此 啶类似物，与天然核苷构型完全相反，因此对人体细 药。此药治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒传 胞毒性小。②作用快。１～３周就可以见ＨＢＶ－ＤＮＡ 播感染他人，故仍应采取适当防护措施。妊娠期间 维普资讯 http://www.cqvip.com
４４ 淮海工学院学报（自然科学版） ２００８年９月 一般不应使用本品，即使医生考虑使用本品对孕妇 ｔｉｏｕｓ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ（一）一２Ｃｄｅｏｘｙ－３＇－ｔｈｉａｃｙｔｉ－ｄｉｎｅ（３ＴＣ） 有利，但妊娠初３个月的患者也不宜使用。哺乳妇 女服用本品时不必停止哺乳，除非拉米夫定对婴儿 的潜在危险超过对母亲的益处。目前尚无资料显示 孕妇服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。 故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。 ［Ｊ３．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，３３（３２）：４６２５—４６４８． ［８３ ＪＩＮ Ｈ，ＳＩＤＤＩＱＵＩ Ｍ Ａ，ＥＶＡＮＳ Ｃ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｓｔｅｒｅ— ｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔ（一）一 ２－ｄｅｏｘｙ－３＇－ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ［Ｊ３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，６０（８）：２６２１—２６２３． ［９］马红梅，鲍副刚．抗病毒药拉米夫定及其类似物合成研 究概况［Ｊ］．沈阳药科大学学报，２００３，２０（４）：３０８—３１２． ［１０３李继贞，高连勋．拉米呋定合成研究进展［Ｊ］．合成化 学，２００１，９（１）：２１－２６． ５ 展望 拉米夫定作为抗病毒药物主要用于治疗乙肝， 目前还存在毒副作用较大，用药时间较长，停药后易 反弹，部分患者乙型肝炎病毒发生变异的缺点。因 此，对其构效关系进行详细研究，对其结构进行简化 和修饰，开发长效低毒新型药物，降低毒副作用，提 ［１１］张兆颖．拉米夫定临床研究进展［Ｊ］．抗感染药学， ２００５，２（１）：４－６． ［１２］崔振宇．拉米夫定治疗乙型肝炎的进展与展望［Ｊ］．中 西医结合肝病杂志，２０００，１０（２）：５０—５１． ［１３３谌宁生．中药联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床 研究进展［Ｊ］．中西医结合肝病杂志，２００６，１６（６）： ３７９—３８ｉ． 高疗效仍然是目前研究的热点；另外，对其合成路线 进行改进，减少合成步骤，提高收率，降低成本也是人 们关注的课题；通过广泛而深入的研究，有望开发出 新一代治疗艾滋病和乙肝病毒的药物，造福于人类。 参考文献： ［１］叶金朝．抗免疫缺陷病毒药——拉米夫定［Ｊ３．国外医 药：合成药、生化药、制剂分册，１９９８，１９（２）：８３—８４． ［２］ＢＥＬＬＥＡＵ Ｂ，ＢＥＬＬＥＡＵ Ｐ，ＮＧＵＹＥＮ Ｂ Ｎ．Ｐｒｅｐａｒａ～ ｔｉｏｎ ｏｆ ２－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙ１）－５一ｃｙｔｏｓｉｎｙｌ－１，３－ｏｘａｔｈｉ－ ［１４］符国长．养肝合剂联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的 疗效观察［Ｊ］．中国临床医药研究杂志，２００４，１１（４）： ９６０． ［１５］沈喜梅．拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗程中ＹＭＤＤ变 异［Ｊ］．浙江中西医结合杂志，２００８，１８（７）：４３０—４３１． ［１６］李红梅，刘映霞，刘书香，等．乙型肝炎病毒基因型与 拉米夫定疗效的相关性研究［Ｊ］．中国现代医学杂志， ２００８，１８（１１）：１５８１—１５８４． ｏｌａｎｅｓ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ ｖｉｒｕｃｉｄｅｓ［Ｐ］．ＵＳ：５０４７４０７，１９９１— ０９－１０（ＣＡ １９９１，１１４：４３４９２）． ［１７］于文英，商燕红，商新水．拉米夫定治疗慢性乙型肝炎 病毒学早期应答疗效分析［Ｊ］．肝脏，２００８，１３（３）： ２７１—２７２． ［３］ＷＡＲＲＥＮＢ Ｊ，ＪＥＯＮＧＬ Ｓ，ＡＬＶＥＳＡ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｔｈｅ— ｓｉｓ ｏｆ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ（２ Ｒ，５ Ｓ）一（一）一ｌ一［２一（ｈｙ－ ｄｒｏｘｙ－ｍｅｔｈｙ１）ｏｘａｔｈｉｏｌａｎ－５—・ｙ１］ｃｙｔｏｓｉｎｅ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎ・－ ｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔ ａｇａｉｎｓｔ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）ａｎｄ ｈｕ— ［１８］虞洪斌．干扰素ａ－２ｂ联合拉米夫定治疗慢性乙型肝 炎的临床观察［Ｊ］．临床医学，２００８，２８（６）：４７—４８． ［１９］蒋海全．干扰素拉米夫定联合苦参素治疗慢性乙型肝 炎１００例临床观察［Ｊ］．中国医药指南：学术版，２００８， ６（１０）：６０—６１． ｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅ ｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒ— ｇａｎｉｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，５７（８）：２２１７—２２１９． ［４］ＪＥＯＮＧ Ｌ Ｓ，ＳＣＨＩＮＡＺＩ Ｒ Ｆ，ＢＥＡＣＨ Ｊ Ｗ，ｅｔ ａ１． Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌ－ ［２０３王凤华．拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效观察［Ｊ］．实 用医技杂志，２００８，１５（２Ｏ）：２６４７—２６４８． （２Ｒ，５Ｓ）－ａｎｄ ａ－Ｌ－（２Ｒ，５Ｒ）一１。３－ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ－ｐｇｒｉｍｉｄｉｎｅ ［２１］刘．拉米夫定与普通干扰素ａ治疗慢性乙型病毒 性肝炎的效果观察［Ｊ］．临床误诊误治，２００８，２１（６）： ６６—６７． ａｎｄ－ｐｕｒｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｒｒｄ＿ＨＩＶ ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３６（２）：１８１—１９５． ［５］ＴＹＲＲＥＬＬ Ｄ Ｌ Ｊ，ＭＩＴＣＨＥＬＬ Ｍ Ｃ，ＤＥＭＯＮ Ｒ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ ｌＩ ｔｒａｉｌ ｏｆ ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ［２２］ 叶建华．叶下珠片治疗拉米夫定停药后复发慢性乙型 肝炎３Ｏ例疗效观察［Ｊ］．浙江中医药大学学报，２００８， ３２（１）：６３—６４． ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９３，１８（４）：ＩＩ２Ａ． ［６］ＣＨＯＩ Ｗ Ｂ，ＷＩＬＳＯ￣ｑ Ｌ Ｊ，ＹＥＯＬＡ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｉｎ ｓｉｔｕ ｃｏｍｐｌｅｘａ－ｔｉｏｎ ｄｉｒｅｃｔｓ ｔｈｅ ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎ－ｇｌｙｃｏ－ ｓｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｉａｌａｎｙｌ ａｎｄ ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ ｎｕ— ［２３３蒋亦明，曹立森，汪瑶君，等．拉米夫定联合肝灵冲剂 治疗慢性乙型肝炎近期疗效研究［Ｊ］．临床肝胆病杂 志，２００２，１８（１）：５７－５８． ｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎａｌｏｇｕｅｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍ— ｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９１，１１３（２４）：９３７７—９３７９． ［２４］蓝晓红，王莉，李艳丽．近年来贺普丁应用的评述与研 究［Ｊ］．中国新医药，２００３，２（６）：４８－４９． ［７］ＨＵＭＢＥＲ Ｄ Ｃ，ＪＯＮＥＳ Ｍ Ｆ，ＰＡＹＮＥ Ｊ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｅｄｉ （责任编辑：秦海明）
