Ⅰ型自然杀伤T细胞亚群及功能异质性

陈硕;聂汉祥;刘琳琳

【摘 要】Ⅰ型自然杀伤T细胞(N KT)是一类具有调节作用的独特的T淋巴细胞亚群,根据Ⅰ型NKT细胞在胸腺的发育、表达的转录因子及产生细胞因子等不同,Ⅰ型NKT细胞可分为iNKT-1、iNKT-2、iNKT-17、iNKT-10等细胞亚群.Ⅰ型NKT细胞具有功能异质性,在肿瘤、自身免疫性疾病、1型糖尿病、支气管哮喘等各种疾病的免疫反应中发挥不同的调节作用,既能促进免疫反应,也能抑制免疫反应.%Type Ⅰ natural killer T(NKT) cells are a specialized subset of T

lymphocytes playing a critical role in regulating the immune response.Type Ⅰ NKT cells can be subdivided into iNKT-1,iNKT-2,iNKT-17,iNKT-10 subsets according to the development in the thymus,the expression of transcription factors and the secretion of various cytokines.There is functional heterogeneity in many pathological states,such as

tumor,autoimmune disease,type Ⅰ diabetes,bronchial asthma and so on,meaning type Ⅰ NKT cells can promote immune response as well as suppress immune response. 【期刊名称】《医学综述》 【年(卷),期】2017(023)007 【总页数】5页(P1277-1281)

【关键词】Ⅰ型NKT细胞;免疫反应;功能异质性 【作 者】陈硕;聂汉祥;刘琳琳

【作者单位】武汉大学人民医院呼吸内科,武汉430060;武汉大学人民医院呼吸内科,武汉430060;武汉大学人民医院呼吸内科,武汉430060 【正文语种】中 文 【中图分类】R392

自然杀伤T细胞(natural killer T cell，NKT细胞)是一类能在各种疾病的免疫调节中发挥重要作用的淋巴细胞亚群，如微生物感染、自身免疫性疾病、过敏性疾病、恶性肿瘤等[1-4]。NKT细胞可分为Ⅰ型NKT细胞、Ⅱ型NKT细胞和NKT样细胞三种类型。Ⅰ型NKT细胞也称iNKT细胞，表达一种恒定T细胞受体(T cell receptor，TCR)α链与性Vβ链匹配[5]。Kawano等[6]发现了第一个Ⅰ型NKT细胞识别的由CD1d呈递的脂类抗原——α-半乳糖神经酰胺(α-galactosylceramide,α-GalCer)，CD1d性iNKT细胞的TCR可识别CD1d四聚体负载的α-GalCer。α-GalCer可强烈激活Ⅰ型NKT细胞并迅速产生辅助性T细胞(helper T cells，Th)1细胞因子和Th2细胞因子，还能参与活化其他免疫细胞；Ⅱ型NKT细胞表达多变的TCR α链和β链，它们不能识别α-GalCer，而识别硫酸脑苷脂(如3-硫酸半乳糖神经酰胺)[7]。NKT样细胞是一类主要组织相容性复合体性T细胞，具有Ⅰ型NKT细胞或者Ⅱ型NKT细胞的特征(如识别α-GalCer)[8]。现就Ⅰ型NKT细胞的亚型及功能异质性进行综述。

根据Ⅰ型NKT细胞是否表达CD4和CD8，人类Ⅰ型NKT细胞可分为CD4+、CD4-CD8-(DN)和CD4- CD8α+三个亚群；小鼠Ⅰ型NKT细胞可分为CD4+和CD4-两个亚群；CD4-iNKT细胞主要产生Th1细胞因子，CD4+iNKT细胞产生Th1和Th2细胞因子[9]。

根据Ⅰ型NKT细胞在胸腺的发育以及表达的转录因子和产生的细胞因子不同，Ⅰ型NKT细胞可分为iNKT-1、iNKT-2、iNKT-17、iNKT-10等亚群。Ⅰ型NKT细

胞与主要组织相容性复合体性T细胞类似，在胸腺内由相同的前体细胞发育而来，由CD4+CD8+胸腺细胞偏离主流T细胞分化产生；T淋巴细胞与TCR接触后发展成Ⅰ型NKT细胞，迅速使CD8表达下调，并进入到过渡阶段，在这一阶段高度表达CD24和CD69，低表达CD44，即CD24+CD44-(第0阶段)[8]；TCR信号与大量表达早期生长反应蛋白2协同作用，促进细胞分化和存活，诱导Ⅰ型NKT细胞转录因子早幼粒细胞白血病锌指的产生，使Ⅰ型NKT淋巴细胞激活效应程序[8，10-13]；同时，T淋巴细胞向Ⅰ型NKT细胞发育并开始大量增殖，使CD24表达下调，发育为一种更成熟的状态CD24-CD44-(第1阶段)[8]。白细胞介素17受体B(interleukin 17 receptor B，IL-17RB)是白细胞介素

(interleukin，IL)25受体的组成成分，能将CD24-CD44- 前体细胞分成两种Ⅰ型NKT细胞，IL-17RB-T淋巴细胞是倾向分泌干扰素(interferon，IFN)γ的Ⅰ型NKT细胞前体细胞(命名为iNKT-1)，IL-17RB-iNKT淋巴细胞诱导产生Tbet(T-box 21 transcription factor)，促进IFN-γ和CD122表达，而CD122是IL-15受体的组成成分，在iNKT-1细胞的存活和成熟过程中起重要作用[14-15]。IL-15缺乏可导致iNKT-1细胞减少[16]，而Tbet和IL-15表达减少会导致iNKT-2和iNKT-17数量增加[17]。另一项研究显示，活化的iNKT细胞表达Tbet减少，其产生的IFN-γ也会减少[18]。IL-17RB+淋巴细胞是分泌IL-4和IL-17的Ⅰ型NKT细胞前体细胞(分别命名为iNKT-2和iNKT-17)[18-19]。IL-17RB-和IL-17RB+T淋巴细胞可诱导CD44表达，使NKT淋巴细胞转变为CD24- CD44+(第2阶段)[8]。iNKT-2细胞能表达转录因子早幼粒细胞白血病锌指，同时转录因子GATA-3(GATA-binding factor 3)的表达在iNKT-2分化中也起重要作用；与传统T淋巴细胞的Th2细胞类似，iNKT-2细胞可产生细胞因子IL-4、IL-13；iNKT-2细胞表达CD4和IL-17RB(IL-25受体)[20]。Watarai等[17]的研究进一步阐述了iNKT-2细胞表达CD4，而iNKT-17细胞表达CD4-IL-17RB+，缺少IL-

17RB表达可导致iNKT-2细胞和iNKT-17细胞数量减少。iNKT-17细胞在胸腺的发育依赖转录因子维甲酸孤儿受体-γt，它能产生IL-17A[21]。iNKT-17细胞也能表达神经纤毛蛋白质1，神经纤毛蛋白质1在胸腺内iNKT-17细胞的分化中起重要作用[22]。Engel等[23]的研究发现，转录因子Th-POK(T-helper-inducing POZ/Krüppel-like factor)可负调节iNKT-17细胞分化，低表达Th-POK时iNKT-17细胞分化增加。IL-17RB-iNKT细胞在胸腺或外周组织进一步发展，可获取NK细胞受体(如NK1.1，即CD24-CD44+ NK1.1+(第3阶段)，CD24-CD44+NK1.1+也能分泌IL-4，但其表达水平较IL-17RB+iNKT细胞低[24]。目前调节iNKT-10细胞发育和分化的机制尚不清楚。研究CD8+效应T细胞的数据显示，转录因子E蛋白家族中E2A调节iNKT-10细胞的表达可能与干扰素调节因子4有关，iNKT-10细胞活化后可产生IL-10，在疾病的免疫调解中，可能与免疫抑制反应有关[25]。还有一些其他的iNKT细胞亚群，如iNKTFH，其可上调转录因子Bcl-6，表达程序性死亡受体和趋化因子受体5，在B细胞增殖和产生抗体中发挥重要作用[26]。

2.1 Ⅰ型NKT细胞与肿瘤 在肿瘤的免疫调节中，α-GalCer可刺激iNKT细胞产生IFN-γ，随后，IFN-γ通过CD40-CD40L的相互作用活化抗原呈递细胞，并诱导树突状细胞成熟，树突状细胞与iNKT细胞相互作用产生IL-12；IL-12可诱导其他的T细胞产生更多的IFN-γ，在激活下游的效应细胞(如NK细胞、CD8+ T细胞、γδT细胞)中起重要作用[27]。Swann等[28]的研究显示，在p53缺陷自发肿瘤模型中，Ⅰ型NKT细胞起免疫监视作用；给予正常小鼠和Jα18-/-小鼠(缺失Ⅰ型NKT细胞)或CD1d-/-小鼠(缺失Ⅰ型NKT细胞和Ⅱ型NKT细胞)致癌物质处理或与致癌基因转基因小鼠杂交，结果Jα18-/-小鼠和CD1d-/-小鼠体内肿瘤生长更快，表明Ⅰ型NKT细胞在肿瘤免疫中起保护性免疫作用。然而，Yang等[29]的研究发现，在原发于眼或脾脏的B16LS9黑色素瘤中，与野生型小鼠相比，Jα18-

/-小鼠和CD1d-/-小鼠发展为肝转移癌的更少；且在这个模型中，Ⅰ型NKT细胞可能通过IL-10机制抑制NK细胞介导的肿瘤免疫监视。Sag等[30]的研究中用α-GalCer干预过的小鼠激发B16黑色素瘤细胞，小鼠患肿瘤的概率显著增加，而用α-GalCer干预过的IL-10缺陷小鼠的B16肿瘤结节数量则无变化；注射α-GalCer对用α-GalCer干预过的小鼠体内肿瘤生长也无影响，表明α-GalCer可能诱导iNKT-10细胞产生IL-10，促进肿瘤生长。因此，不同时程用α-GalCer干预可使Ⅰ型NKT细胞分化为不同亚型，产生不同的细胞因子，在肿瘤免疫调节中发挥不同的作用。

2.2 Ⅰ型NKT细胞与哮喘 支气管哮喘是一种以气道高反应性为特征的疾病。IL-25可激活iNKT-2细胞产生IL-4、IL-5、IL-13，促进嗜酸粒细胞和气道高反应性产生；而IL-25缺陷小鼠产生的Th2细胞因子减少，可抑制野生型小鼠产生IL-12，预防炎症和气道高反应性[31]。Stock等[32]的研究表明，IL-17RB+iNKT细胞可使iNKT细胞缺陷小鼠重新产生气道高反应性，而IL-17RB-iNKT细胞不能产生气道高反应性和肺组织炎症；并且，缺乏Ⅰ型NKT细胞的小鼠不会发展为气道高反应性，致敏后嗜酸粒细胞也会减少。因此，iNKT-2细胞在肺内激活可能导致气道高反应性和哮喘。然而，也有研究认为，肺炎链球菌感染后可预防哮喘的发生，肺炎链球菌的3型多糖成分通过诱导调节性T细胞的产生，屏蔽iNKT细胞活性，从而抑制发生过敏性气道疾病，减少过敏性哮喘的发生[33]。Chang等[34]的研究表明，甲型流感病毒H1N3感染的幼鼠可预防卵清蛋白诱导产生气道高反应性，而成年小鼠则不能；H1N3感染幼鼠可使双阴性iNKT(DN iNKT)细胞增多，分泌IFN-γ增加；通过过继转移小鼠纯化DN iNKT细胞和CD4+iNKT细胞到卵清蛋白敏感性小鼠体内发现，过继转移DN iNKT细胞可抑制卵清蛋白诱导气道高反应性。因此，Ⅰ型NKT细胞可促进免疫反应，导致气道高反应性，促进哮喘的发生，但在某些情况下，也能抑制免疫反应，预防哮喘的发生。

2.3 Ⅰ型NKT细胞与实验性自身脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE) 在用髓鞘碱性蛋白衍生肽诱导EAE前，给B10.PL小鼠单次腹腔注射α-GalCer，可预防EAE发生，但在用髓鞘碱性蛋白衍生肽时，注射α-GalCer干预会增加EAE发生的可能[35]。OCH是对α-GalCer的鞘鞍醇链进行截短所得的类似物，主要促进Ⅰ型NKT细胞产生细胞因子IL-4，与α-GalCer相比，OCH预防EAE效果更好；因此α-GalCer或OCH预防EAE发生是通过减弱Th1反应或增强Th2反应实现的，反之，Th1反应增强或Th2反应减弱会导致疾病恶化[36]。另一个研究发现，α-GalCer激活后的Ⅰ型NKT细胞能预防EAE，而不能预防基因剔除Ⅰ型NKT细胞小鼠发生EAE；且多次使用α-GalCer干预可预防小鼠发生EAE，但单次使用α-GalCer干预大多数情况下不能预防小鼠发生EAE；将野生型小鼠和IL-10缺陷小鼠的Ⅰ型NKT细胞过继转移到Jα18-/-小鼠体内，结果发现，给EAE模型小鼠多次使用α-GalCer干预后，与Jα18-/-小鼠相比，野生型小鼠能预防EAE；更重要的是，Jα18-/-小鼠体内过继转移野生型小鼠Ⅰ型NKT细胞与过继转移IL-10缺陷小鼠的Ⅰ型NKT细胞相比，前者对疾病进展有显著改善[30]。因此，Ⅰ型NKT细胞可产生多种细胞因子，在小鼠EAE免疫调节中起重要作用，既能促进免疫反应，预防小鼠发展为EAE，也能抑制免疫反应，导致疾病恶化。

2.4 Ⅰ型NKT细胞与1型糖尿病 Ⅰ型NKT细胞缺陷可导致1型糖尿病，并在小鼠模型中得到充分证明，因为有糖尿病倾向的非肥胖糖尿病小鼠缺乏Ⅰ型NKT细胞，且其剩余的Ⅰ型NKT细胞功能缺陷，故而可以通过α-GalCer刺激剩余的Ⅰ型NKT细胞或过继转移胸腺衍生的Ⅰ型NKT细胞产生保护机制[37]。过继转移、转基因、使用α-GalCer干预等方式可使非肥胖糖尿病小鼠重新恢复Ⅰ型NKT细胞，显著降低糖尿病的发生率；而其他的保护机制还包括Ⅰ型NKT细胞介导自身反应性T细胞从Th1细胞向Th2细胞转化、促进树突状细胞的分化和动员、促进

调节性T细胞的分化，或者通过产生细胞因子IL-4以及抑制IL-17分泌[8]。然而，Simoni等[38]的研究证明，iNKT-17细胞可能会使1型糖尿病恶化，用IL-17抗体治疗可预防小鼠1型糖尿病。这些研究表明，Ⅰ型NKT细胞在1型糖尿病中也能发挥不同的作用，既能促进免疫反应，降低糖尿病的发生率，也可抑制免疫反应，导致1型糖尿病恶化。

2.5 Ⅰ型NKT细胞与实验性自身免疫性重症肌无力(experimental autoimmune myasthenia gravis，EAMG) 在乙酰胆碱受体诱导的野生型小鼠发生EAMG模型中，在诱导野生型小鼠发生EAMG前使用α-GalCer干预后可激活Ⅰ型NKT细胞产生IL-4，并高表达IL-2基因，产生IL-2，诱导调节性T细胞增殖，延迟重症肌无力发病时间，抑制肌肉无力的程度，减轻疾病严重程度；然而，在诱导野生型小鼠发生EAMG后使用α-GalCer干预， 反而会加重EAMG症状[39-40]。因此，在诱导野生型小鼠发生EAMG前使用α-GalCer干预，可激活Ⅰ型NKT细胞产生细胞因子IL-4，产生保护性免疫作用，而在小鼠发生EAMG后使用α-GalCer干预，会加重小鼠EAMG症状，发挥不同的免疫作用。

2.6 Ⅰ型NKT细胞与弓形虫感染 在刚地弓形虫诱导炎症性肠病模型中，Ⅰ型NKT细胞在弓形虫感染早期能通过分泌细胞因子IFN-γ启动Th1免疫反应，导致致命性回肠炎；感染刚地弓形虫后，B6小鼠比Jα218-/-小鼠(缺失Ⅰ型NKT细胞小鼠)回肠炎症程度更重，病死率更高；但在B6小鼠感染刚地弓形虫前1天使用α-GalCer干预，可使肠道Ⅰ型NKT细胞倾向分泌Th2细胞因子(IL-4、IL-10)，调节性T细胞生成增多，从而抑制小鼠回肠炎症的发展，而使用α-GalCer干预对Jα218-/-小鼠回肠炎症则无明显影响[41]。因此，Ⅰ型NKT细胞在弓形虫感染早期能分泌IFN-γ启动Th1免疫反应，导致致命性回肠炎；而在刚地弓形虫感染前使用α-GalCer干预能活化Ⅰ型NKT细胞倾向分泌Th2细胞因子，使调节性T细胞数量增多，减轻回肠炎症程度。

Ⅰ型NKT细胞是一类具有调节作用的独特的T淋巴细胞，可分化为不同的亚型，并分泌各种细胞因子。在肿瘤、自身免疫性疾病、哮喘、1型糖尿病等疾病中，使用α-GalCer干预的时程及剂量等不同，致使Ⅰ型NKT细胞既能促进免疫反应，也能抑制免疫反应。因此，Ⅰ型NKT细胞在各种疾病的免疫调节作用可以为临床疾病治疗提供理论依据。但Ⅰ型NKT细胞还有一些其他的亚群，其在各种疾病中是否存在其他的功能尚需进一步的研究。

【相关文献】

[1] Brigl M,Brenner MB.How invariant natural killer T cells respond to infection by recognizing microbial or endogenous lipid anti-gens[J].Semin Immunol,2010,22(2):79-86. [2] Novak J,Lehuen A.Mechanism of regulation of autoimmunity by iNKT cells[J].Cytokine,2011,53(3):263-270.

[3] Meyer EH,Dekruyff RH,Umetsu DT.iNKT cells in allergic disease[J].Curr Top Microbiol Immunol,2007,314:269-291.

[4] Vivier E,Ugolini S,Blaise D,et al.Targeting natural killer cells and natural killer T cells in cancer[J].Nat Rev Immunol,2012,12(4):239-252.

[5] Bendelac A,Savage PB,Teyton L.The Biology of NKT Cells[J].Annu Rev Immunol,2007,25:297-336.

[6] Kawano T,Cui J,Koezuka Y,et al.CD1d-restricted and TCR-mediated activation of valpha14 NKT cells by glycosylcera-mides[J].Science,1997,278(5343):1626-1629. [7] Slauenwhite D,Johnston B.Regulation of NKT cell localization in homeostasis and infection[J].Front Immunol,2015,6:255.

[8] Berzins SP,Ritchie DS.Natural killer T cells:drivers or passengers in preventing human disease[J].Nat Rev Immunol,2014,14(9):0-6.

[9] Lee PT,Benlagha K,Teyton L,et al.Distinct functional lineages of human V(alpha)24 natural killer T cells[J].J Exp Med,2002,195(5):637-1.

[10] Moran AE,Holzapfel KL,Xing Y,et al.T cell receptor signal strength in Treg and iNKT cell development demonstrated by a novel fluorescent reporter mouse[J].J Exp Med,2011,208(6):1279-12.

[11] Seiler MP,Mathew R,Liszewski MK,et al.Elevated and sustained expression of the transcription factors Egr1 and Egr2 controls NKT lineage differentiation in response to TCR signaling[J].Nat Immunol,2012,13(3):2-271.

[12] Savage AK,Constantinides MG,Han J,et al.The transcription factor PLZF directs the effector program of the NKT cell lin-eage[J].Immunity,2008,29(3):391-403.

[13] Kovalovsky D,Uche OU,Eladad S,et al.The BTB-zinc finger transcriptional regulator PLZF controls the development of invariant natural killer T cell effector functions[J].Nat Immunol,2008,9(9):1055-10.

[14] Matsuda JL,Zhang Q,Ndonye R,et al.T-bet concomitantly controls

migration,survival,and effector functions during the development of Vα14i NKT cells[J].Blood,2006,107(7):2797-2805.

[15] Townsend MJ,Weinmann AS,Matsuda JL,et al.T-bet regulates the terminal maturation and homeostasis of NK and Valpha14i NKT cells[J].Immunity,2004,20(4):477-494. [16] Matsuda JL,Gapin L,Sidobre S,et al.Homeostasis of V alpha 14i NKT cells[J].Nat Immunol,2002,3(10):966-974.

[17] Watarai H,Sekine-Kondo E,Shigeura T,et al.Development and function of invariant natural killer T cells producing TH2- and TH17-cytokines[J].PLoS Biol,2012,10(2):e1001255. [18] Hu T,Wang H,Simmons A,et al.Increased level of E protein activity during invariant NKT development promotes differentiation of invariant NKT2 and invariant NKT17 subsets[J].J Immunol,2013,191(10):5065-5073.

[19] Constantinides MG,Bendelac A.Transcriptional regulation of the NKT cell lineage[J].Curr Opin Immunol,2013,25(2):161-167.

[20] Terashima A,Watarai HS,Inoue S,et al.A novel subset of mouse NKT cells bearing the IL-17 receptor B responds to IL-25 and contributes to airway hyperreactivity[J].J Exp Med,2008,205(12):2727-2733.

[21] Michel ML,Mendes-da-Cruz D,Keller AC,et al.Critical role of ROR-γt in a new thymic pathway leading to IL-17-producing invariant NKT cell differentiation[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(50):19845-19850.

[22] Milpied P,Massot B,Renand A,et al.IL-17-producing invariant NKT cells in lymphoid organs are recent thymic emigrants identified by neuropilin-1 expression[J].Blood,2011,118(11):2993-3002.

[23] Engel I,Zhao M,Kappes D,et al.The transcription factor Th-POK negatively regulates Th17 differentiation in Vα14i NKT cells[J].Blood,2012,120(23):4524-4532.

[24] Pellicci DG,Hammond KJ,Uldrich AP,et al.A natural killer T (NKT) cell developmental pathway ilnvolving a thymus-dependent NK1.1(-)CD4+ CD1d-dependent precursor stage[J].J Exp Med,2002,195(7):835-844.

[25] Masson F,Ghisi M,Groom JR,et al.Id2 represses E2A-mediated activation of IL-10 expression in T cells[J].Blood,2014,123(22):3420-3428.

[26] Buechel HM,Stradner MH,D′Cruz LM.Stages versus subsets:Invariant Natural Killer T cell lineage differentiation[J].Cytokine,2015,72(2):204-209.

[27] Terabe M,Berzofsky JA.The immunoregulatory role of typeⅠand typeⅡNKT cells in cancer and other diseases[J].Cancer Immunol Immunother,2014,63(3):199-213. [28] Swann JB,Uldrich AP,Van Dommelen S,et al.TypeⅠnatural killer T cells suppress tumors caused by p53 loss in mice[J].Blood,2009,113(25):6382-6385.

[29] Yang W,Li H,Mayhew E,et al.NKT cell exacerbation of liver metastases arising from melanomas transplanted into either the eyes or spleens of mice[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2011,52(6):3094-3102.

[30] Sag D,Krause P,Hedrick CC,et al.IL-10-producing NKT10 cells are a distinct regulatory invariant NKT cell subset[J].J Clin Invest,2014,124(9):3725-3740.

[31] Ballantyne SJ,Barlow JL,Jolin HE,et al.Blocking IL-25 prevents airway

hyperresponsiveness in allergic asthma[J].J Allergy Clin Immunol,2007,120(6):1324-1331. [32] Stock P,Lombardi V,Kohlrautz V,et al.Induction of airway hyperreactivity by IL-25 is dependent on a subset of invariant NKT cells expressing IL-17RB[J].J Immunol,2009,182(8):5116-5122.

[33] Thorburn AN,Foster PS,Gibson PG,et al.Components of Streptococcus pneumoniae suppress allergic airways disease and NKT cells by inducing regulatory T cells[J].J Immunol,2012,188(9):4611-4620.

[34] Chang YJ,Kim HY,Albacker LA,et al.Influenza infection in suckling mice expands an NKT cell subset that protects against airway hyperreactivity[J].J Clin Invest,2011,121(1):57-69.

[35] Jahng AW,Maricic I,Pedersen B,et al.Activation of natural killer T cells potentiates or prevents experimental autoimmune encephalomyelitis[J].J Exp Med,2001,194(12):17-1799.

[36] Van Kaer L.alpha-Galactosylceramide therapy for autoimmune diseases:prospects and obstacles[J].Nat Rev Immunol,2005,5(1):31-42.

[37] Lehuen A,Diana J,Zaccone P,et al.Immune cell crosstalk in type 1 diabetes[J].Nat Rev Immunol,2010,10(7):501-513.

[38] Simoni Y,Gautron AS,Beaudoin L,et al.NOD mice contain an elevated frequency of iNKT17 cells that exacerbate diabetes[J].Eur J Immunol,2011,41(12):3574-3585. [39] Liu R,La Cava A,Bai XF,et al.Cooperation of invariant NKT cells and CD4+CD25+ T regulatory cells in the prevention of autoimmune myasthenia[J].Eur J Immunol,2005,175(12):78-7904.

[40] Wang YH,Jia JC,Liu G,et al.Research on the influence of α-GalCer activating experimental autoimmune myasthenia gravis mice NKT cells at different times on myasthenia gravis[J].J Biol Regul Homeost Agents,2015,29(1):195-200.

[41] Ronet C,Darche S,Leite de Moraes M,et al.NKT Cells are critical for the initiation of an

inflammatory bowel response against Toxoplasma gondii[J].J Immunol,2005,175(2):9-908.