抗凝药

一、 华法林 1. 药代动力学特点

有很强的水溶性口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度100%.口服给药后90分钟达到血药浓度峰值，半衰期36-42小时。吸收后与血浆蛋白结合率达98%-99%.主要是由肺、肝脾、肾中储积。经肝脏细胞色素P450系统代谢，代谢产物由肾脏排泄。① 2. 使用

建议中国人的初始计量为1mg-3mg，可在2-4周内达到目标范围。某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始计量可适当降低。 华法林与肝素的重叠使用：

如果需要快速抗凝，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，在给予肝素第1天或第2天即给予华法林，当INR达到目标范围后，停用普通肝素或低分子肝素。①

华法林与肝素的重叠使用：由于在停用肝素时，继发性ATⅢ减少所致的高凝状态（为期3天）及华法林的抗凝作用需1-2天才达到高峰，故在停用肝素，改用华法林时，两药需重叠2天或更长。② 3. 抗凝作用监测及剂量调整

监测指标目标值：在应用华法林治疗过程中，应定期监测国际标准化比值（INR）并据此调整华法林剂量。华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时出血及血栓栓塞的风险均最低。虽然一些学者认为老年患者应用华法林时宜采用较低的INR目标值（1.8-2.5），但这一观点缺乏大型临床研究证据。植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜及以及伴随血栓栓塞的风险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0-3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5-3.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.5-3.5.

监测频率：首服华法林后2-3天监测INR；治疗监测的频率应根据患者的出血风险及医疗条件而定。住院患者口服华法林2-3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到目标并维持至少2天。此后根据INR的结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。

剂量调整：初始剂量治疗1周INR不达标时，可按照原剂量5%-20%的幅度调整剂量并连续（每3-5天）监测INR，直至达到目标值。一次INR的轻度升高或降低可以不急于改变剂量，但应寻找原因，并在短期内复查。

对于INR异常增高或出血并发症的处理：影响INR值有如下因素：INR监测方法的准确性、维生素K摄入的变化、华法林的吸收代谢的变化、维生素K依赖的凝血因子合成、代谢的变化、华法林服药的依从性。

迅速降低INR包括应用维生素K、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血酶原因子VIIa。

INR升高明显时（5.0-10.0）暂停华法林1天-数天，重新开始用药时调整剂量及严密监测。可予以维生素K1.0mg-2.5mg，当INR在10.0以上时则需要更大剂量的维生素K（5.0mg）。当需要迅速逆转抗凝作用时，可静脉内缓慢注射维生素K（5-10mg）。

二、 新型口服抗凝药 1. 凝血酶IIa直接抑制剂-达比加群（dabigatran）

药代动力学：口服用药后经胃肠道迅速吸收，用药后1h起效，2～3h即达血浆峰浓度，如果与食物同服，其血浆达峰时间后移。达比加群酯口服生物利用度较低，仅6．5%，dabigatran血浆蛋白结合率为25%～30%。药物的平均终末清除半衰期为15h，约80%以原形形式经肾脏排除，其余以葡萄糖醛酸结合以胆汁分泌形式排除体外。肾功能不全(肌酐清除率<50ml／min>可延长其血浆清除时间，并使血浆药物浓度升高。达比加群的清除不依赖于肝脏细胞色素p450系统，而且不影响从肝脏CYP2C9及CYP3A4酶系统代谢的药物的活性。dabigatran的抗凝强度与血浆浓度成正比，同时服用阿司匹林或其他血小板抑制剂，可增加其出血危险。

用法：150mg达比加群bid，适合绝大多数 房颤患者，110mgbid适合年龄大于75岁、中度肾功能不全（CrCl0.5-0.84ml·min－¹·1.73m²）和使用有相互作用的药物的患者。 特殊临床应用：③

达比加群替代华法林：停用华法林，待INR≤2，即起始达比加群脂

华法林替代达比加群：CrCl>0.84ml·min－¹·1.73m²，停用达比加群脂前3d

开始华法林治疗

CrCl 0.52-0.84ml·min－¹·1.73m²，停用达比加群脂

前2d开始华法林治疗

CrCl 0.25-0.5ml·min－¹·1.73m²，停用达比加群脂前

1d开始华法林治疗

达比加群替代肠外抗凝剂：（持续静脉肝素）停药时服用达比加群脂 肠外抗凝剂替代达比加群：达比加群末次给药12h后开始

房颤射频消融围手术期的应用：准备接受手术的患者于术前12h停用达比加群，

术中应用肝素维持。术后拔除鞘管后12h开始口服达比加群，术后抗凝至少2个月。

房颤合并冠心病的应用：植入金属裸支架后4周或药物洗脱支架3-6个月内，

可使用双联抗血小板治疗加达比加群，此时达比加群的量选择110mgbid。此后可停用一种抗血小板药物直至满1年。1年后可停用抗血小板药物单用达比加群，血栓栓塞高危患者可合用一种抗血小板药物。

外科手术前后的应用：根据肾功能的情况及手术本身的风险决定术前停用时间。

CrCl>0.84ml·min－¹·1.73m²，术前1-2天停用达比加群；CrCl<0.84ml·min－¹·1.73m²，术前3-5天停用达比加群。

2. 凝血因子Xa抑制剂-利伐沙班

药代动力学：口服生物利用度为80%，用药后起效快，在服药后2.5-4h可达到最大的血药浓度。有两种清除模式，2/3在肝脏中代谢，1/3以原型经肾脏排泄。清除半衰期是7-11h并且重复用药没有蓄积。 用法：口服，qd

三、 肝素

包括普通肝素、低分子量肝素、超低分子量肝素、肝素类似物。 1. 普通肝素

优点：抗凝效果显著，起效快。可快速被中和（硫酸鱼精蛋白）。缺点：分子量大，化学结构上具有不均一性，皮下注射生物利用率低，半衰期短（0.5-1h）。 2. 低分子肝素

优点：生物利用度高（90%），血浆半衰期4-6h，抗栓作用强。缺点：只能注射给药，具有HIT风险，无有效拮抗剂。

使用：首剂精准15-20IU/kg·h，根据抗Xa活性水平调整。

① 【医脉通*指南 】中国心房颤动患者卒中防治指导规范 ② 《肝素和华法林的药理学》 Wessler和Gitel SN

③ 中华心血管杂志编委会血栓栓塞防治询证工作组·达比加群脂用于非瓣膜心房颤动患者卒中预

防的临床建议【J】.中华心血管杂志.2014.42：188-192.