注射剂洗烘灌联动线确认方案重点讲义资料

注射剂洗烘灌联动线验证方案

验证名称 注射剂洗烘灌联动线 验证编号

目 录

一、验证组织 1. 验证小组成员 2. 验证方案起草 3. 验证方案审核 4. 验证方案批准 5. 验证周期 二、验证方案 1. 概述 2. 验证目的 3. 安装及运行确认 4. 性能确认

一 验 证 组 织

1、验证小组组成

姓 名 部 门 职 务 分 工 2.验证方案起草

验证名称 注射剂洗烘灌联动线 编号 起草人 起草日期 年 月 日 3.验证方案审核

验证名称：注射剂洗烘灌联动线 审核人 签 名 编号： 日 期 年 月 日 年 月 日 年 月 日

4.验证方案批准 验证名称：注射剂洗烘灌联动线 批准人 批准意见: 签 名 编号： 日 期 年 月 日

二 注射剂洗烘灌联动线验证方案

一、 概述

注射剂洗烘灌联动线由超声波清洗机、安瓿杀菌干燥机及灌装封口机组成（后附简图），现将它们的工作原理分述如下。 1.超声波清洗机

安瓿进入瓶斗喷淋灌水外表冲洗缓慢浸入超声波洗槽预清洗1min(使粘于安瓿表面的污垢疏松)分散进入栅门通道(12个)分离并逐个定位针管插入安瓿。 其工作步序为：

安瓿进入瓶斗 喷淋灌水+外表冲洗 缓慢浸入超声波洗槽预清洗（使粘于安瓿表面的污垢疏松） 分散进入栅门通道（12只）分离并逐个定位 针管插入安瓿 分工位清洗

清洗全过程共有7个工位，均处倒置状态。

前两个用经过滤的循环水冲洗，第三个工位吹气，排除循环水。第四个工位用注射用水(水温40~50℃)。此工位冲洗后的水用泵输送、过滤，做循环用水处理。第五、六工位为吹气工位，排除瓶内残留水，为干热灭菌创造有利条件。第七工位为出瓶工位，由电磁阀控制，使安瓿脱离针管，送入翻瓶器内。冲洗用水和压缩空气终端过滤采用、、、折叠式过滤器，洗涤水温度控制在40~50℃。循环水过滤用、、和、、的过滤器。

技术规格：  容器直径：  容器高度：  工作效率：  同时处理量：  装机容量：

2.安瓿杀菌干燥机

本机主要由前后层流箱、高温灭菌仓、机架、输送带、排风以及电控箱电能部分所组成。前后层流箱及高温灭菌仓均为的空气净化系统，有效的保证了进入隧道的安瓿处在100级净化空气的保护之下。整个灭菌器从功能上又可分为3大部分：第一部分为预热部分；第二部分为干热灭菌；第三部分为冷却部分。干热灭菌的过程采用“热风层流法”，可连续对经过清洗的安瓿进行干热灭菌及去热源。灭菌温度高限为300℃（太高会损坏过滤器），通常实际温度为、、、℃，时间的长短与温度相关，可使细菌内毒素下降、、个对数单位以上。

设5个工位，完成整个加工过程。在本机与洗瓶机接口处装有一个

控制箱（挤压传感器）连接，当已洗的安瓿太多时，使洗瓶机暂停，烘箱带仍输送，当安瓿少时可令输送带暂停，自控停止。采用手控操作，可使烘箱内安瓿走完。在进瓶处装有一个安全装置，当安瓿被卡住时会自动立即停机。 技术参数：

● 洁净级别： ● 烘干消毒最高温度： ● 输送带： ● 预热段有效长度： ● 杀菌段有效长度： ● 冷却段有效长度： ● 功 率：

3．安瓿灌封机

本机一次可同时对、、、支安瓿进行充氮灌装及封口作业，设有光发射及接受装置。自动挡时，具有缺瓶止灌、高位停车等功能。处手动控制档时，缺瓶时可不止灌，也可使拉丝钳或针头架暂停高位。

本机上方自带100级的空气净化装置，主机及进瓶输送带均可无级变速。

在电器控制箱上装有主机调速显示器、输送带调速、电源指示灯、开机按钮、停机按钮、主机指示灯、电锁联动单机选择、层流工作缺瓶止灌、针架高位等项目的控制部件。

工作原理：本机采用直线间歇式灌装及封口。安瓿通过连接板进入进瓶传送带，随后由传送带传入绞龙，绞龙将混乱状态的安瓿整理，并将其逐个地推入扇形块。扇形块按、、、个安瓿一组的方式，将安瓿传递给行走梁，行走梁以间歇运动的方式将安瓿送至各个工位。5个工位依次为：前充气工位；灌液工位；后充气工位；预热工位；拉丝封口工位。在灌液工位，、、、个灌液泵通过灌装针将药液注入安瓿，装量可通过手轮调整。在预热工位，安瓿在滚轮的作用下自转，喷嘴吹出的混合燃烧气体将其预热。在拉丝封口工位安瓿顶部进一步受热软化，被拉丝头拉丝封口，最后被送入输送带。

以上全部作业均处于百级层流罩的保护下完成。 结构特点如下。 ①采用、、、计量泵及活塞，用、、、、连接，工作时无微粒产生。 ②采用拉丝封口的方式，药液中不混入玻璃微粒。 ③灌装过程始终处于百级层流保护之下。

④阳台式结构使安瓿充分暴露在洁净层流中，碎玻璃可立即掉入下部的收集槽内，清洗方便。

⑤光电探头对安瓿进行非接触监测，自动实现无安瓿不灌装的功能。 ⑥更换个别规格件，即可适应、、、、的安瓿灌装及封口。 ⑦数字式速度表可随时了解当时的生产速度。 技术参数：

● 层流净化洁净度：、 ●液化汽耗量： ● 灌装头数： ●液化汽耗压力： ● 安瓿规格： ●氧化耗量： ● 安瓿瓶直径： ●氧气压力： ● 封口后安瓿身高： ● 拉丝封口产量：、、、只/小时

灌封流程：

进瓶→理瓶→送瓶→前充气→灌装→后充气→预热→拉丝封口→出

瓶。

二、验证目的

1.经联动机洗瓶工序后，安瓿中可见异物、微生物、内毒素下降，达到预计要求。

2.通过对尘埃粒子数的测试，证明联动机层流罩下（干热灭菌及灌装机）能达到局部百级，满足生产工艺的要求。

3.通过隧道式干热灭菌器的验证，证明该设备在生产工艺条件下，能稳定运行并达到预期的去热源要求。

4.通过产品质量测试，证明联动机灌封效果能符合设计要求，满足生产工艺的要求。

三、安装确认

1.安瓿清洗机安装确认 1.1 电源

检查电源的连接情况，是否与设计要求相符，并按下列方式记录数据。 项 目 电 压 功 率 频 率 接 地 设 计 要 求 安 装 情 况 结 论 备 注 检查人：（检查人签名） 检查日期：（检查人填写） 1.2 压缩空气

检查压缩空气的连接情况，供气情况是否与设计相符，并记录下表。

项 目 接 管 管道材料 压 力 滤 器 设 计 要 求 安 装 情 况 结 论 备 注 检查人：（检查人签名） 检查日期：（检查人填写） 1.3 清洗介质 （注射用水）

检查注射用水的连接情况，供水情况是否与设计相符，并记录下表。 项 目 接 管 管 道 材 料 压 力 滤 器 设 计 要 求 安 装 情 况 结 论 备 注 检查人：（检查人签名） 检查日期：（检查人填写） 1.4 文件检查 检查文件： 文 件 名 称 存 放 处 备 注 检查人：（检查人签名） 检查日期：（检查人填写） 1.5 有关部件检查 部 件 名 称 超声波发生器 压缩空气滤芯 注射用水滤芯 生 产 厂商 数 量 结 论 备 注 测试人：（检查人签名） 测试日期：（检查人填写） 1.6 滤器检测 滤器用途 压缩空气 注射用水 滤芯规格 完整性测试 结论 测试人：（测试人签名） 测试日期：（测试人填写） 2. 安瓿清洗机运行确认

目的：在空载情况下，设备功能正常，符合设计要求。

合格标准：按操作规程开启机器，各项动作正常，符合说明书的要求。 测试过程：在功能测试前，要确认设备各项准备工作完成。

设备安装稳固 电气连接 压缩空气连接 清洗介质连接 排放系统

运行确认方法：

步骤一：按操作规程开启洗瓶机，检查各个动作是否正常，并按下列方式记录。 功 能 名 称 测试人：（测试人签名） 结 论 备 注 测试日期：（测试人填写） 步骤二：按生产程序开启洗瓶机，进行全自动操作。按下列方式记录数据。

技 术 名 称 工 作 效 率 同 时 处 理 量 破 损 率 标 准 值 测 试 值 备 注 测试人：（测试人签名） 测试日期：（测试人填写） 3.杀菌干燥机安装确认 3.1 电源

检查电源的连接情况，是否与设计要求相符，并按下列方式记录数据。 电 压 功 率 频 率 接 地 设 计 要 求 实 际 情 况 结 论 备 注 检查人：（检查人签名） 检查日期：（检查人填写） 3.2 排风管道

检查排风管道的连接情况，是否与设计要求相符，是否畅通，并按下列方式记录。 设 计 要 求 实 际 情 况 结 论 备 注 检查人：（检查人签名） 检查日期：（检查人填写） 3.3文件检查 检查所需的文件： 文 件 名 称 杀菌干燥机使用说明书 标准操作规程 存 放 地 点 备注 检查人：（检查人签名） 检查日期：（检查人填写） 3.4校正

3.4.1 校正用仪器

校验中使用的标准器具的基本状态，按下列方式填写内容。 名 称 名 称 型 号 型 号 生产厂商 生 产 厂 商 状态 状 态 证书编号 证书编号 备注 备注 校正中使用的器具的基本状态，并按下列方式填写内容。 3.4.2 设备上仪器仪表的校正 按仪器仪表校正方法，校验仪器仪表，并按下列方式填写结果。 仪器仪表名称 型 号 生产厂商 校正结果 校正人 校正日期 4. 杀菌干燥机运行确认 目的：检查并确认、、、、杀菌干燥机的各部分功能是否还正常，是否还符合设计要求。

合格标准：按操作规程开启、、、、、杀菌干燥机，各步执行动作均符合操作说明书的要求，按操作指令运行正常。

测试过程：在功能测试前应确认各步准备工作（如下）均已准备就绪。 ●设备安装稳固 ●电气连接正常 ●接地保护良好 ●各点润滑良好 测试方法：

步骤一 ：按照操作规程开启、、、、、、杀菌干燥机，检查设备各步动作是否正常，并按下列方式记录数据。 执行动作名称 容器输送 加热功能 送风系统 排风系统 结 论 备 注 步骤二：按照操作规程开启、、、、、、杀菌干燥机运转，并按下列方式记录数据。 名称 加热升温时间 灭菌时间 标 准 值 测 试 值 备 注 加热升温时间是指从室温至？？时的时间，灭菌时间是指安瓿进出灭菌段的时间。 测试人：（测试人签名） 测试日期：（测试人填写） 5. 安瓿灌封机安装确认 5.1电源：

检查电源的连接情况，是否与设计要求相符，并按下列方式记录数据 项目 电压 功率 频率 接地保护 设计要求 检查情况 结论 检查人：（签名） 检查日期： 5.2文件检查

检查所需的文件 文件名称 要求 检查情况 备注 使用说明书 设备操作SOP 设备清洗SOP 检查人： 检查日期： 年 月 日 6. 安瓿灌封机运行确认：

6.1目的：在空载情况下，设备各部件动作功能正常，符合设计要求。 6.2合格标准：按操作规程开启灌封机、设备各执行动作按操作指令运转正

常，符合设计要求。进料？？？瓶，测定运行时间，检查破瓶数，空瓶位次数。计算百分率，应小于？？%。 运行再确认前，应确认各项准备工作就绪 ● 设备安装稳固

● 电气（汽）连接正常 ● 接地保护良好 ● 润滑良好

运行再确认方法：按操作规程，启动灌封机，检查各个动作执行机构是否正常，并按下列方式记录结果

步骤一 功能 瓶转输机构 汽体点火装置 燃气喷嘴 检查情况 结论 备注 装量调节（微调） 动作同步性 测试人：（签名） 测试日期： 年 月 日 步骤二：按操作规程进行全面操作，按下列方式记录数据 名称 灌装量 装量差异 破瓶数 空瓶数 标准值 测试值 结论 测试人：（签名） 测试日期：

四、 性能确认

1.联动线尘埃粒子数和沉降菌的检查

1.1测试点描述:

百级层流罩下

1.2测试项目及标准 洁净级别（百级） 标准 尘埃粒子数（个/m3） 沉降菌数（个/皿） 1.3测试仪器 尘埃粒子测定仪 、沉降菌数采样器 1.4验证程序

在风机运行条件下(不洗瓶、不加热)测定各测试点的尘埃粒子数。 1.5尘埃粒子数测试记录 测点max 测试点名称 UCL 标准 结论 测试人：（签名） 测试日期： 年 月 日 1.6沉降菌测试记录 放置时洁净区名称 级别 间 平皿号 （min） 各平皿菌落数 平均 1 2 3 4 5 6 7 8 结论 测试人：（签名） 测试日期： 年 月 日 2.隧道式干热灭菌器和灌封机层流罩风速检测

安瓿的隧道烘箱分3个系统，即预热段、高温段、冷却段。每段采用空气单向流洁净装置，3段风速均大于？？m/s。测试数据表明，风速大于？？m/s以后，自净时间约为？？min，此后再提高风速，缩短自净时间的作用不明显。在隧道中，送风量可使换气次数超过每小时四五百次的水平，截面风速非常大，故在隧道烘箱洗瓶区域与灌封区域所产生的静压差不会影响隧道内垂直单向流下的洁净区域。 2.1检测仪器

风速仪

2.2测试项目及标准

测试点名称 预热段 灭菌段 冷却段 层流罩 标准 2.3检测位置如下 1 4 2 5 3 6 1 4 2 5 3 6 1 4 7 2 5 8 3 6 9 预热段 灭菌段 冷却段

1 4 7 2 5 8 3 6 9 层流罩

2.4风速检测结果如下

风 速 m/s 位置 预热段 灭菌段 冷却段 层流罩 1 2 3 4 5 6 7 8 9 测试人：（测试人签名） 测试日期：（测试人填写）

3.联动线清洗用水及安瓿的可见异物检查

3.1 目的：按生产操作检验洗瓶机的运行性能是否符合生产工艺的要求。 方法：使用生产用的安瓿进行负荷运转，按操作规程和生产程序进行操作。 3.2验证方法

在正常生产时，取样检查安瓿清洗机的进水，过滤后的可见异物，循环用水过滤后的可见异物；取待清洗的安瓿和待灌装的安瓿，取样后灌装可见异物检查合格的注射用水，由可见异物检查人员检查并记录结果。连续检查三批，每批检查二次（上午一次，下午一次）。 3.3合格标准

●符合注射剂可见异物要求。 3.4取样操作步骤

3.4.1进水、循环用水取样

先将取样点阀门打开，放水1-2min后，用准备好的100ml带塞三角瓶，靠近取样点打开取样瓶塞取样，取样量为瓶子体积的2/3，然后立即盖塞送检。

3.4.2取样方法

先将取样点阀门打开，放水1～2min后，靠近放水口打开取样瓶塞取样，取样量为瓶子体积的2/3，然后立即盖塞送检。取安瓿样时，用镊子取待清洗的安瓿100支，取待灌装的安瓿100支，再在安瓿中灌入经检查可见异物合格的注射用水，再按照安瓿可见异物检查法检查。 3.5可见异物检查

按2005版中国药典“可见异物检查法及可见异物检查法补充规定”进行检测。

3.5.1检查装置

光源：采用日光灯。光照度1000-1500LX，用目检视。 式样：采用伞棚式装置，两面或单面用。 背景：为不反光黑色。

距离：供试品至人眼距离为20-25cm。 3.5.2检查人员条件

视力：远距离和近距离视力测验：均为0.9或0.9以上（不包括矫正视力）。

色盲测验：应无色盲。 3.5.3检查方法

洗瓶水的可见异物检查，将三角瓶置灯检仪下进行检查。安瓿的可见异物检查，先选择一较大的清洗干净的三角瓶，在三角瓶中注入注射用水，在灯检仪下检查三角瓶内注射用水的可见异物（应无可见异物），再在安瓿中灌入经检查可见异物合格的注射用水，再按照安瓿可见异物检查法检查。根据检查记录的数据，在验证报告中分析结果。

3.6可见异物检查的取样及检查结果。

见附录 4.热分布测试

目的：检查和确认？？？？杀菌干燥机内的热分布情况，检查烘箱内热分布是否均匀。 4.1空载热分布

测试过程：将六支探头分成三组分别用固定架安装在加热段的左、中、右端（相距600mm），由外向内依次序号为4号、2号、6号、3号、1号、5号，按操作规程开启设备进行预加热，待灭菌段温度达到设定值？？？℃后，启动设备使输送带向前移动，由记录仪记录整个过程。

测试方法：按照操作规程开启隧道烘箱运转，由温度记录仪记录整个加热、灭菌、冷却过程，连续运行三次，检查其重现性。 4.2满载热分布

测试过程：装入玻璃瓶，将六支探头分成三组分别用固定架安装在加热段的左、中、右端（相距600mm），由外向内依次序号为4号、2号、6号、3号、1号、5号，安装时要悬空，不要与安瓿瓶接触，按操作规程开启设备进行预加热，待灭菌段温度达到设定值？？？℃后，启动设备使输送带向前移动，由记录仪记录整个过程。

测试方法：按照操作规程开启？？？杀菌干燥机运转，由温度记录仪记录整个加热、灭菌、冷却过程，连续运行三次，检查其重现性。 测试数据：（由温度记录仪记录整个加热、灭菌、冷却过程）

结果分析：根据温度记录仪记录的数据，在验证报告中分析结果。 预热 (3) (1) (5) 冷却段 加热段 (4) (2) (6)

5.生物指示剂实验

5.1目的：验证杀菌干燥机是否还能达到灭菌效果。 5.2方法

-----选择？？？？？？？指示剂。

-----将生物指示剂的菌片放入被灭菌安瓶中，再将安瓶放置杀菌干燥机输送带的不同位置，从前至后在？？？？的方向上放？？只，即每次试验用？？只指示管。

-----按杀菌干燥机预定的操作程序进行工作。

-----灭菌完毕，以无菌操作的方式加入培养液放在？？℃的培养箱中培养？？小时。另设一支未经灭菌的片作阳性对照。

-----培养后，如培养液澄清表示生物指示剂试验通过，此时培养的对照管应为阳性（培养液浑浊）。

-----上述试验应进行三次，确认灭菌过程的重现性。 -----合格标准：阴性。

-----生物指示剂试验结果记录下表 5.3生物指示剂试验结果记录 标号 位置 试验结果 阴性 阳性 对照管 阴性 阳性 结论 测试人（测试人签名） 测试日期（测试人填写）

6.安瓿细菌内毒数和菌检

6.1安瓿细菌内毒素和菌检的取样

6.1.1取样准备:镊子、带塞容器经干热灭菌后备用。

6.1.2取样方法: 隧道出口灭菌安瓿取样：在灌封室内，隧道出口处，用灭菌镊子取10支干安瓿，置于无菌容器内盖紧，送检。隧道入口三洗后安瓿取样：在洗瓶室内，隧道入口处，用灭菌镊子取10支安瓿，置于无菌容器内盖紧，送检。待清洗安瓿取样：在洗瓶室内，洗瓶机进瓶处，用灭菌镊子取10支安瓿，置于无菌容器内盖紧，送检。 6.1.3取样次数：每批一次，连续三批。 6.2安瓿细菌内毒素及菌检检测标准。

●微生物：经过清洗后的安瓿至少下降1个数量级。安瓿经过隧道烘箱后应无菌。

●细菌内毒数：安瓿经过隧道烘箱后应符合2005版中国药典标准。 6.3样品处理：

●取10只安瓿，每只安瓿注入2ml无菌生理盐水冲洗瓶内壁，混均，然后每瓶各取1ml混合后取样测定。

●清洗前的安瓿：混合样稀释10倍测。 ●清洗后的安瓿：混合样直接取1ml测。

●隧道灭菌后的安瓿：混合样直接取1ml测。

微生物 细菌内毒数 6.4检查结果记录 取样点 取样时间 清洗前的安瓿 清洗后的安瓿 隧道灭菌后的安瓿 取样数量 操作人： 日期： 年 月 日 7.安瓿灌封机装量、可见异物、密封性检查

7.1目的：在设备进行正常生产时，验证灌封机运行性能是符合生产工艺要求。

方法：在设备进行正常生产时，对生产过程进行灌封负荷运转。

介质验证：验证时按实际生产的品种进行，按生产规程进行灌封，连续检查3批，检查其可见异物、装量。同时每批抽样100支进行密封性测试。

7.1.1安瓿的装量差异检查按2005版中国药典注射剂装量项下规定进行，对灌封机灌封后产品每批次按不同灌封针头抽样，测其装量并记录。记录见批生产记录的灌封装量抽查记录。

7.1.2可见异物检查按2005版中国药典注射剂可见异物项下规定进行。对灌封机灌封后产品每批次按不同灌封针头抽样，检查可见异物并记录。记录见批生产记录的灌封中检抽查记录。

7.1.3密封性测试：按安瓿检漏方法测试。漏气者为“+”合格者为“-”。按下列方式记录并做出分析与评价